诺如病毒与组织血型抗原结合机制的研究
发布时间：2020-12-29 01:02
诺如病毒（Norovirus, NoV）能够在人群中引起流行性急性肠胃炎,组织血型抗原（histo-blood group antigens, HBGAs）在其侵染宿主方面起着重要作用。感染人类的诺如病毒主要分为两类,GI和GII基因族,不同的诺如病毒毒株识别不同的人类组织血型抗原。以往解析的诺如病毒P蛋白与组织血型抗原的复合物结构表明,GI和GII基因族诺如病毒通过各自基因族内保守的结合口袋与组织血型抗原作用。通过序列比对,我们发现传统的GII基因族诺如病毒组织血型抗原结合部位对应的氨基酸序列在GII.21/GII.13分枝上是非常不保守的。我们通过X射线晶体学方法,解析了人类诺如病毒GII.21基因型OIF病毒株P蛋白及其组织血型抗原Lewis A三糖复合物的晶体结构,发现传统的GII基因族组织血型抗原结合口袋遭到破坏,具有一个全新的不同于GI和GII基因族的组织血型抗原结合部位与Lewis A三糖结合；并且在原子分辨率水平分析了结合口袋变化的分机制。这个新结合口袋对应的氨基酸序列只在GII.21/GII.13进化分枝上是保守的,表明GII.21和GII.13基因型这一分枝上的病毒...
【文章来源】：中国科学技术大学安徽省 211工程院校 985工程院校
【文章页数】：126 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
诺如病毒电镜观察颗粒Is}
一直没有放弃努力。例如用替代病毒进行细胞水平上的药物筛选和评估。也有科??学家针对诺如病毒保守蛋白如Ｐｒｏｔｅａｓｅ、ＲｄＲｐ和ＶＰ１设计抗病毒化合物分子，??也获得一些效果显著的分子（图１．７）?＂８‘８９＼目前唯一经过生物体内测试的化合??物分子只有核酸衍生物２ＣＭＣ?（２＇－Ｃ－ｍｅ也ｙｌｃｙｔｉｄｉｎｅ）（抑制聚合酶的活性），用??的实验模型是鼠诺如病毒（ＭｕＮｏＶ－１）感染干扰素Ｉ／Ｈ受体缺陷的小鼠，实验??结果显示该分子减少病毒的复制，减轻肠胃炎病症，增强抗病毒免疫保护功能ＷＷ。??也有基于人体自身设计的小分子具有抗诺如病毒效果。２０１５年华盛顿大学药学??院病理学与免疫学系，在同一期Ｓｃｉｅｎｃｅ上发表两篇文章，一篇表明鼠类诺如病??毒的持续感染由其肠道共生微生物和入干抗素共同决定另一篇表明来源于天??然免疫产生的Ａ干扰素能够用来治疗小鼠诺如病毒的持续性感染Ｋ＂。这些报道为??我们深入认识人类诺如病毒的感染机制（包括肠道共生微生物所起的作用）、人??体对诺如病毒的免疫应答Ｗ及如何治巧诺如病毒引发的急性肠胃炎提供了重要??的启示。??表１．２诺如病毒的部分疫苗研究??ＶＬＰ?佐剂?给药途径?用ＪｔＵｇ）?给药规律?渐炭剂量??巧因巧?（ＲＴ－ＰＣＲ）??甘。｜．｜誦＂去；丽繁ｆｉ。。、測内心亂Ｉ乂二．拉Ｍ??ＧＩ．１?无?口服?２５０、５００、?两次间隔２１天?无??２０００??ＧＵ?ＭＬＡ，黃聚體?彝啜．．５、＇政郎、?两次间觸２１天?，．甘。’无‘?—Ｉ??ＧＩ．１?ＭＬＡ，壳聚糖?鼻吸?１００?两次间隔２１天?４８??施Ｉ
前体（ＧａｌＰｌ－３ＧａｌＮＡｃ），４类二糖前体（ＧａｌＩＰ－３ＧａｌＮＡｃｅ?）。人类组织血型抗??原主要包含ＡＢ、Ｌｅｗｉｓ和Ｈ抗原Ｈ大类决定簇，它们受控于不同的基因，将其??特异的糖基添加到二糖前体分子上（图１．８）。ＦＵＴ２基因，表达岩藻糖转移酶，??将岩藻糖连接到二糖前体Ｐ－半乳糖上，形成Ｈ抗原决定簇；Ａ／Ｂ基因表达半乳??糖／乙酷基半乳糖转移酶，催化半乳糖／乙醜基半乳糖连接到二糖前体的目－Ｇａｌ??分子上，即形成Ａ／Ｂ抗原决定簇；ＦＵＴ３基因，表达岩藻糖转移酶，将岩藻糖即??Ｌｅｗｉｓ抗原决定簇，连接到二糖前体的Ｐ乙酷基葡糖胺（ＧｌｃＮＡＣ）分子上。如??图１．?８，展示了?１类和２类二糖分子为前体的人类组织血型抗原的合成途径。??Ｌｅｗｉｓ血型系统由ＦＵＴ２和ＦＵＴ３两种基因决定，它们在腺上皮细胞中表达，都??具有相应的显性性状（表达糖基转移酶）和隐性性状（无糖基转移酶功能）；Ｌｅｗｉｓ??抗原能够转移到血液中，被红细胞吸附成为血型抗原ｔｉＷ。ＡＢＨ血型抗原在血浆??中不可溶态存在。??＾?Ｈｉｇｈｅｓｔ??Ｈｍ?Ｒｌ?ｐ?ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ??ｉｉｚｐ??ＴＲ?回４ＤＳ巧的巧揪分＆＾??图１．７人类组织血型抗原（晒ＧＡｓ）在小肠绒毛上皮细胞上的分如ｉＷ??人类组织血型抗原的合成具有上位效应（ｅｐｉｓｔａｓｉｓ）
本文编号：2944697
【文章来源】：中国科学技术大学安徽省 211工程院校 985工程院校
【文章页数】：126 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
诺如病毒电镜观察颗粒Is}
一直没有放弃努力。例如用替代病毒进行细胞水平上的药物筛选和评估。也有科??学家针对诺如病毒保守蛋白如Ｐｒｏｔｅａｓｅ、ＲｄＲｐ和ＶＰ１设计抗病毒化合物分子，??也获得一些效果显著的分子（图１．７）?＂８‘８９＼目前唯一经过生物体内测试的化合??物分子只有核酸衍生物２ＣＭＣ?（２＇－Ｃ－ｍｅ也ｙｌｃｙｔｉｄｉｎｅ）（抑制聚合酶的活性），用??的实验模型是鼠诺如病毒（ＭｕＮｏＶ－１）感染干扰素Ｉ／Ｈ受体缺陷的小鼠，实验??结果显示该分子减少病毒的复制，减轻肠胃炎病症，增强抗病毒免疫保护功能ＷＷ。??也有基于人体自身设计的小分子具有抗诺如病毒效果。２０１５年华盛顿大学药学??院病理学与免疫学系，在同一期Ｓｃｉｅｎｃｅ上发表两篇文章，一篇表明鼠类诺如病??毒的持续感染由其肠道共生微生物和入干抗素共同决定另一篇表明来源于天??然免疫产生的Ａ干扰素能够用来治疗小鼠诺如病毒的持续性感染Ｋ＂。这些报道为??我们深入认识人类诺如病毒的感染机制（包括肠道共生微生物所起的作用）、人??体对诺如病毒的免疫应答Ｗ及如何治巧诺如病毒引发的急性肠胃炎提供了重要??的启示。??表１．２诺如病毒的部分疫苗研究??ＶＬＰ?佐剂?给药途径?用ＪｔＵｇ）?给药规律?渐炭剂量??巧因巧?（ＲＴ－ＰＣＲ）??甘。｜．｜誦＂去；丽繁ｆｉ。。、測内心亂Ｉ乂二．拉Ｍ??ＧＩ．１?无?口服?２５０、５００、?两次间隔２１天?无??２０００??ＧＵ?ＭＬＡ，黃聚體?彝啜．．５、＇政郎、?两次间觸２１天?，．甘。’无‘?—Ｉ??ＧＩ．１?ＭＬＡ，壳聚糖?鼻吸?１００?两次间隔２１天?４８??施Ｉ
前体（ＧａｌＰｌ－３ＧａｌＮＡｃ），４类二糖前体（ＧａｌＩＰ－３ＧａｌＮＡｃｅ?）。人类组织血型抗??原主要包含ＡＢ、Ｌｅｗｉｓ和Ｈ抗原Ｈ大类决定簇，它们受控于不同的基因，将其??特异的糖基添加到二糖前体分子上（图１．８）。ＦＵＴ２基因，表达岩藻糖转移酶，??将岩藻糖连接到二糖前体Ｐ－半乳糖上，形成Ｈ抗原决定簇；Ａ／Ｂ基因表达半乳??糖／乙酷基半乳糖转移酶，催化半乳糖／乙醜基半乳糖连接到二糖前体的目－Ｇａｌ??分子上，即形成Ａ／Ｂ抗原决定簇；ＦＵＴ３基因，表达岩藻糖转移酶，将岩藻糖即??Ｌｅｗｉｓ抗原决定簇，连接到二糖前体的Ｐ乙酷基葡糖胺（ＧｌｃＮＡＣ）分子上。如??图１．?８，展示了?１类和２类二糖分子为前体的人类组织血型抗原的合成途径。??Ｌｅｗｉｓ血型系统由ＦＵＴ２和ＦＵＴ３两种基因决定，它们在腺上皮细胞中表达，都??具有相应的显性性状（表达糖基转移酶）和隐性性状（无糖基转移酶功能）；Ｌｅｗｉｓ??抗原能够转移到血液中，被红细胞吸附成为血型抗原ｔｉＷ。ＡＢＨ血型抗原在血浆??中不可溶态存在。??＾?Ｈｉｇｈｅｓｔ??Ｈｍ?Ｒｌ?ｐ?ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ??ｉｉｚｐ??ＴＲ?回４ＤＳ巧的巧揪分＆＾??图１．７人类组织血型抗原（晒ＧＡｓ）在小肠绒毛上皮细胞上的分如ｉＷ??人类组织血型抗原的合成具有上位效应（ｅｐｉｓｔａｓｉｓ）
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