p62/SQSTM1调控TBK1磷酸化参与RNA病毒诱导天然免疫应答机制的研究

发布时间：2021-01-22 00:09

　　p62/SQSTM1是参与细胞代谢和应激反应的重要信号传导中心,作为“脚手架”蛋白,p62通过与不同信号分子相互作用,调控细胞自噬、氧化应激和天然免疫。天然免疫是宿主防御外来入侵病原体的第一道防线,宿主通过胚系基因编码的模式识别受体识别病原相关分子模式进而激活下游信号通路,产生多种细胞因子抵抗病原体侵袭。针对RNA病毒,宿主主要利用膜结合的Toll样受体和胞质中的RIG-I样受体识别病毒核酸。在RIG-I样受体介导的细胞I型干扰素免疫应答中,TBK1作为激酶直接催化重要调控因子IRF3磷酸化,诱导I型干扰素IFN-β产生发挥抗病毒作用。同时TBK1还催化NF-κB相关蛋白磷酸化,激活转录因子NF-κB,是联系I型干扰素信号通路和NF-κB信号通路的关键激酶。以往研究发现p62通过与TRAF6等分子相互作用调控NF-κB的激活,而TRAF6还参与细胞I型干扰素的产生。在病毒诱导的天然免疫应答中,关键接头分子MAVS被模式识别受体活化后招募TRAF6,利用TRAF6促进IKKγ的泛素化使之活化进而招募TBK1等分子,激活I型干扰素表达。鉴于p62可调控TRAF6的活性影响NF-κB活化以及... 

【文章来源】：北京协和医学院北京市 211工程院校 985工程院校

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【学位级别】：博士

【部分图文】：

图１选择性自噬受体ｐ６２识别泛素化底物参与细胞自噬??（引自?Ｈｉｌｌａ?Ｗｅｉｄｂｅｒｇ，?ｅｔ?ａｌ．?Ａｎｎｕ．?Ｒｅｖ．?Ｉｍｍｕｎｏｌ．?２０１１）⑴??４??

ＮＦ－ｋａｐｐａ?Ｂ?ａｃｔｉｖａｔｏｒ）、ＩＫＫａ（?ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ?ｏｆ?ｎｕｃｌｅａｒ?ｆａｃｔｏｒ?ｋａｐｐａ－Ｂ?ｋｉｎａｓｅ?ｓｕｂｕｎｉｔ?ａｌｐｈａ）、??ＩＫＫｐ?（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ?ｏｆ?ｎｕｃｌｅａｒ?ｆａｃｔｏｒ?ｋａｐｐａ－Ｂ?ｋｉｎａｓｅ?ｓｕｂｕｎｉｔ?ｂｅｔａ）等，激活?Ｉ?型干扰素表??达并活化ＮＦ－ｋＢ［１８］（图２）。由于ｐ６２通过调控ＴＲＡＦ６的活性影响ＮＦ－ｋＢ活化参与??宿主天然免疫，ｐ６２可能也在天然免疫另一组成部分即Ｉ型千扰素免疫应答中发挥??功能，然而目前ｐ６２在Ｉ型干扰素免疫应答中的作用尚无明确报道。??５??

毒感染时Ｉ型干扰素表达的关键分子干扰素调节因子３（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ?ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ?ｆａｃｔｏｒ?３，??１ＲＦ３）被磷酸化的ＭＡＶＳ招募并被ＴＢＫ１磷酸化［１９’２３’２６＿２８］。随后ＩＲＦ３与ＭＡＶＳ解??离，二聚化后入核激活Ｉ型干扰素和其他炎性因子的转录［１９＇２３，￥２８］（图３）。??Ｐａｒｓｍｙｘｏｖｍｄａｅ．??ＳｅＶ．ＮＤＶ．ＲＳＶ?ＩｃＴｊ?Ｏａｖｅｄ?ＲＮＡ??Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ．ＪＥＶ，ＨＣＶ?（ｖｉｒａｌ?〇ｆ?ｓｅｌｆ）?ＲＮａｓｅＬ?－??—Ｖ、?蹲次?‘？？？．?一＾＾??Ｐａｎｈａｎｄｌｅ?ＲＮＡ?｜??■ｍ，，?ｃｚｘｓｚｚ）?＊?＾??广?Ｖ?丨，．二??（?—二?、??ｊ?｝?＼??？?ｆ??雜靜Ｉ丄＾?＝ｒ??／?Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ??一一?，一一?＿一？??｜ｉ?ｉ（ｃ６〇０?ｒ????Ｐｒｏ－Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ??Ｔｙｐｅ?ＩＩＦＮ?ｇｅｎｅｓ?ｃｙｔｏｋｉｎｅ?ｇｅｎｅｓ??图３?ＴＢＫ１是联系Ｉ型干扰素信号通路和ＮＦ－ｋＢ信号通路的重要分子??（引自?ＪｉａｘｉＷｕ，ｅｔａｌ．Ａｎｎｕ．?Ｒｅｖ．?Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１４，图略有改动）丨２６．２９１??除了磷酸化１ＲＦ３，ＴＢＫ１同样可以催化ＮＦ－ｋＢ相关蛋白的磷酸化，如ＩＫＫｏｕ??ＩＫＫＰ、ＮＦ－ｋＢ抑制蛋白ａ?（ＩｋＢｏｉ）和ｐ６５?（又被称为ＲｅｌＡ）等，参与ＮＦ－ｋＢ的活??化


本文编号：2992150