OPG/RANKL/RANK：联系骨骼系统与免疫系统的纽带
发布时间：2021-06-14 08:31
机体的骨组织细胞和免疫细胞相互影响,使骨骼系统与免疫系统间建立起诸多联系。NF-k B受体活化因子配体不仅调控骨骼和免疫器官的发育,而且在骨骼的自身免疫性疾病中起重要作用。文章简要介绍骨骼系统和免疫系统的结构和生物学功能,阐述骨代谢与免疫系统之间的相互调控作用,重点论述骨保护素/核因子k B受体活化因子配体/核因子k B受体活化因子（OPG/RANKL/RANK）系统作为纽带联系骨骼系统与免疫系统的功能。
【文章来源】：自然杂志. 2020,42(02)
【文章页数】：6 页
【部分图文】：
T细胞与骨骼系统间的相互作用
RANKL又称肿瘤坏死因子配体超家族成员-11(tumor necrosis factor ligand superfamily m e m b e r-1 1,T N F S F-1 1)、骨保护素配体(osteoprotegerin ligand,OPGL)，是一个Ⅱ型跨膜蛋白，主要在成骨细胞/间质细胞、激活的T细胞、B细胞等表面表达。RANKL可与破骨细胞前体细胞或破骨细胞表面的受体RANK结合，使TRAFs(该家族包含TRAF1、TRAF2、TRAF3、TRAF4、TRAF5、TRAF6、TRAF7)募集。TRAF6激活下游信号如MAPK、JNK、NF-k B等，促进NFATc1的表达。RANK还可以通过诱导c-Fos，激活转录因子复合物AP-1，进而促进NFATc1的表达[6]。NFATc1能诱导破骨细胞特异性基因如抗酒石酸酸性磷酸酶(tartrate resistant acid phosphatase,TRAP)、降钙素受体(calcitonin receptor,CTR)、基质金属蛋白酶9(matrix metallo-proteinase 9,MMP9)和组织蛋白酶K(cathepsin K,CTSK)等的表达，促进破骨细胞分化、融合等相关基因的表达，来调节破骨细胞分化成熟，发挥骨吸收功能，进而影响骨代谢(图2)。T细胞、B细胞和成骨细胞等可分泌RANKL，与破骨细胞前体细胞或破骨细胞表面的受体RANK结合后，使TRAF6募集激活下游信号，促进NFATc1向核内转移，从而使与破骨细胞分化、融合相关的基因高表达，达到调节骨吸收的作用。OPG是RANKL的可溶性诱饵受体，可抑制RANKL与RANK的结合，从而抑制破骨细胞的形成和活性。除了M-CSF和RANKL所涉及的激活破骨细胞分化的信号通路外，免疫受体酪氨酸基活化基序(immunoreceptor tyrosine-based activation motif,ITAM)协同刺激信号对骨内环境的维持也是必需的。研究表明，缺乏ITAM衔接子Fc受体共同亚单位(Fc receptor common g subunit,FcRg)和DNAX活化蛋白(DNAX associated protein,DAP)12的小鼠由于OC分化能力受损且骨吸收受阻，出现了严重的骨硬化病[30]。Fc Rg和DAP12能与破骨细胞前体上的多种免疫受体结合，如FcRg能与Fc受体、破骨细胞相关受体(osteoclast-associated receptor,OSCAR)、配对免疫球蛋白受体A(paired immunoglobulin receptor A,PIR-A)等结合，DAP12能与髓样细胞触发受体-2(triggering receptor expressed on myeloid cells 2,TREM-2)、髓样Dap-12相关凝集素(myeloid Dap-12 associated lectin,MDL-1)、唾液酸结合免疫球蛋白型凝集素15(sialic acidbinding immunoglobulin-type lectin15,Siglec-15)等结合[31]。结合后通过磷脂酶C活化钙信号，激活钙离子通道，诱导NFATc1的表达，调节破骨细胞的生成。另外，主要的免疫细胞如活化的T细胞、B细胞等，可分泌RANKL通过RANKL/RANK通路或分泌炎性细胞因子影响骨吸收。成骨细胞、树突状细胞等分泌的OPG作为RANKL的诱饵受体，负调节RANKL的促破骨细胞形成作用，也参与调节骨吸收。当骨代谢发生异常时，促炎细胞因子的分泌增加，如TNF-a、IL-1b等，激活免疫反应，进一步加剧了骨损伤。在此过程中，OPG/RANKL/RANK系统发挥了联系骨骼系统与免疫系统的纽带作用。
本文编号：3229450
【文章来源】：自然杂志. 2020,42(02)
【文章页数】：6 页
【部分图文】：
T细胞与骨骼系统间的相互作用
RANKL又称肿瘤坏死因子配体超家族成员-11(tumor necrosis factor ligand superfamily m e m b e r-1 1,T N F S F-1 1)、骨保护素配体(osteoprotegerin ligand,OPGL)，是一个Ⅱ型跨膜蛋白，主要在成骨细胞/间质细胞、激活的T细胞、B细胞等表面表达。RANKL可与破骨细胞前体细胞或破骨细胞表面的受体RANK结合，使TRAFs(该家族包含TRAF1、TRAF2、TRAF3、TRAF4、TRAF5、TRAF6、TRAF7)募集。TRAF6激活下游信号如MAPK、JNK、NF-k B等，促进NFATc1的表达。RANK还可以通过诱导c-Fos，激活转录因子复合物AP-1，进而促进NFATc1的表达[6]。NFATc1能诱导破骨细胞特异性基因如抗酒石酸酸性磷酸酶(tartrate resistant acid phosphatase,TRAP)、降钙素受体(calcitonin receptor,CTR)、基质金属蛋白酶9(matrix metallo-proteinase 9,MMP9)和组织蛋白酶K(cathepsin K,CTSK)等的表达，促进破骨细胞分化、融合等相关基因的表达，来调节破骨细胞分化成熟，发挥骨吸收功能，进而影响骨代谢(图2)。T细胞、B细胞和成骨细胞等可分泌RANKL，与破骨细胞前体细胞或破骨细胞表面的受体RANK结合后，使TRAF6募集激活下游信号，促进NFATc1向核内转移，从而使与破骨细胞分化、融合相关的基因高表达，达到调节骨吸收的作用。OPG是RANKL的可溶性诱饵受体，可抑制RANKL与RANK的结合，从而抑制破骨细胞的形成和活性。除了M-CSF和RANKL所涉及的激活破骨细胞分化的信号通路外，免疫受体酪氨酸基活化基序(immunoreceptor tyrosine-based activation motif,ITAM)协同刺激信号对骨内环境的维持也是必需的。研究表明，缺乏ITAM衔接子Fc受体共同亚单位(Fc receptor common g subunit,FcRg)和DNAX活化蛋白(DNAX associated protein,DAP)12的小鼠由于OC分化能力受损且骨吸收受阻，出现了严重的骨硬化病[30]。Fc Rg和DAP12能与破骨细胞前体上的多种免疫受体结合，如FcRg能与Fc受体、破骨细胞相关受体(osteoclast-associated receptor,OSCAR)、配对免疫球蛋白受体A(paired immunoglobulin receptor A,PIR-A)等结合，DAP12能与髓样细胞触发受体-2(triggering receptor expressed on myeloid cells 2,TREM-2)、髓样Dap-12相关凝集素(myeloid Dap-12 associated lectin,MDL-1)、唾液酸结合免疫球蛋白型凝集素15(sialic acidbinding immunoglobulin-type lectin15,Siglec-15)等结合[31]。结合后通过磷脂酶C活化钙信号，激活钙离子通道，诱导NFATc1的表达，调节破骨细胞的生成。另外，主要的免疫细胞如活化的T细胞、B细胞等，可分泌RANKL通过RANKL/RANK通路或分泌炎性细胞因子影响骨吸收。成骨细胞、树突状细胞等分泌的OPG作为RANKL的诱饵受体，负调节RANKL的促破骨细胞形成作用，也参与调节骨吸收。当骨代谢发生异常时，促炎细胞因子的分泌增加，如TNF-a、IL-1b等，激活免疫反应，进一步加剧了骨损伤。在此过程中，OPG/RANKL/RANK系统发挥了联系骨骼系统与免疫系统的纽带作用。
本文编号：3229450
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