cGVHD狼疮样小鼠模型建立及基于TLR9/NF-κB/Nrf2信号通路对狼疮肾炎小鼠的干预研究
发布时间：2021-07-29 17:03
背景与目的:系统性红斑狼疮（Systemic lupus erythematosus,SLE）是一种由自身免疫介导的系统性、炎症性疾病。狼疮性肾炎（Lupus nephritis,LN）是SLE最常见的并发症之一,是预后不良的主要预测指标。因此,对狼疮性肾炎的发病机制进行深入的研究,将会对未来进行直接针对特定细胞、自身抗体、细胞因子和趋化因子调节炎症和组织损伤的精准治疗带来希望。目前对狼疮性肾炎的确切发病机制仍知之甚少。一般认为,由于机体出现异常免疫应答致免疫复合物在肾脏中形成和沉积,进而产生促炎细胞因子、细胞粘附分子、趋化因子等多种细胞因子的释放,引起氧化应激和炎症反应,导致单核细胞和多形核细胞的趋化性,随后引起蛋白酶释放,最终导致内皮损伤和系膜增生。SLE发病机制主要包括:免疫异常、氧化应激和炎症反应。目前研究证明,Toll样受体（Toll like receptor,TLR）9是联系固有免疫和适应性免疫应答的桥梁之一,核因子-κB（Nuclear factor kappa B,NF-κB）基因是调节炎症细胞因子基因的转录因子,红系衍生的核因子2相关因子2（Nuclear fact...
【文章来源】：吉林大学吉林省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：120 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
系统性红斑狼疮中免疫异常、氧化应激和炎症反应相互作用机制
图 2. TLR9/NF-κB/Nrf2 信号通路在 SLE 中作用机制图。（1）TLR9 能够特异性识别病毒和细菌 DNA 中低甲基化的 CPG-DNA 及人合成的寡脱氧核苷酸(ODNs)，继而启动信号转导通路，信号通路途径为：PG-DNA—TLR9—Myd88—IRAK—TRAF6—NIK—IκB—NF-κB，导致 NF-κB活、磷酸化，phospho-NF-κB 进入细胞核内，启动多种炎症因子的基因转录，致细胞因子合成、分泌，诱发炎症反应；（2）抗氧化应激系统激活，其重要因转录因子 Nrf2 与负调控因子 Keap1 解离，进入细胞核内，与与位于 Nrf2 靶因启动子区域中 ARE 结合，从而激活 Nrf2 靶基因的转录，启动抗氧化应激因的转录，合成和分泌，对抗炎症与氧化应激。.4 系统性红斑狼疮诊断进展美国风湿病协会（American College of Rheumatology，ACR）于 1997 年修订 SLE 分类标准，是 2012 年之前应用最多的诊断标准，满足其中的 4 条/11 条
发病机制相关的治疗方法奠定坚实的基础。免疫异常、氧化应激和炎症是 SLE/LN的关键发病机制。解开免疫系统之间复杂的相互关系，认清多种氧化应激及炎症反应在疾病进程的作用及相互作用机制是开发 SLE 新治疗方法的关键。TLR9 是连接固有免疫和适应性免疫的重要“桥梁”之一，当机体受到特定外来刺激时，TLR9 随即与相应配体结合，其后经过一系列信号转导，活化 NF-κB通路，使得下游炎性因子的基因转录，导致大量的炎性因子合成、释放。在细胞内，NF-κB 和 Nrf2 这两种转录因子及其相关信号通路就如同“矛”与“盾”，Nrf2 能够抑制 NF-κB 活化和对抗氧化损伤，而 NF-κB 也可以反过来抑制 Nrf2的转录活性。TLR9NF-κB/Nrf2 信号通路的动态平衡对于机体内环境稳态发挥重要作用。可以预见，研究药物和治疗方法对 TLR9/NF-κB/Nrf2 通路在 mRNA、蛋白质水平的调控机制，可以成为探究其具体作用机制和进行药物筛选的有效靶点之一，也将为创新 SLE/LN 防治策略和阐释发病机制提供新的思路（具体见图 3）。
【参考文献】：
期刊论文
[1]Transplantation of Human Bone Marrow Mesenchymal Stem Cell Ameliorates the Autoimmune Pathogenesis in MRL/lpr Mice[J]. Kangxing Zhou1, 3, Huayong Zhang1, 3, Ouyang Jin1, Xuebing Feng1, Genhong Yao1, Yayi Hou2 and Lingyun Sun1, 4 1Department of Rheumatology and Immunology, The Affiliated Drum Tower Hospital of Nanjing University Medical School, 321 Zhongshan Road, Nanjing, Jiangsu 210008, China; 2Immunology Laboratory, Nanjing University Medical School, 22 Hankou Road, Nanjing, Jiangsu 210093, China. Cellular & Molecular Immunology. 2008(06)
本文编号：3309713
【文章来源】：吉林大学吉林省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：120 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
系统性红斑狼疮中免疫异常、氧化应激和炎症反应相互作用机制
图 2. TLR9/NF-κB/Nrf2 信号通路在 SLE 中作用机制图。（1）TLR9 能够特异性识别病毒和细菌 DNA 中低甲基化的 CPG-DNA 及人合成的寡脱氧核苷酸(ODNs)，继而启动信号转导通路，信号通路途径为：PG-DNA—TLR9—Myd88—IRAK—TRAF6—NIK—IκB—NF-κB，导致 NF-κB活、磷酸化，phospho-NF-κB 进入细胞核内，启动多种炎症因子的基因转录，致细胞因子合成、分泌，诱发炎症反应；（2）抗氧化应激系统激活，其重要因转录因子 Nrf2 与负调控因子 Keap1 解离，进入细胞核内，与与位于 Nrf2 靶因启动子区域中 ARE 结合，从而激活 Nrf2 靶基因的转录，启动抗氧化应激因的转录，合成和分泌，对抗炎症与氧化应激。.4 系统性红斑狼疮诊断进展美国风湿病协会（American College of Rheumatology，ACR）于 1997 年修订 SLE 分类标准，是 2012 年之前应用最多的诊断标准，满足其中的 4 条/11 条
发病机制相关的治疗方法奠定坚实的基础。免疫异常、氧化应激和炎症是 SLE/LN的关键发病机制。解开免疫系统之间复杂的相互关系，认清多种氧化应激及炎症反应在疾病进程的作用及相互作用机制是开发 SLE 新治疗方法的关键。TLR9 是连接固有免疫和适应性免疫的重要“桥梁”之一，当机体受到特定外来刺激时，TLR9 随即与相应配体结合，其后经过一系列信号转导，活化 NF-κB通路，使得下游炎性因子的基因转录，导致大量的炎性因子合成、释放。在细胞内，NF-κB 和 Nrf2 这两种转录因子及其相关信号通路就如同“矛”与“盾”，Nrf2 能够抑制 NF-κB 活化和对抗氧化损伤，而 NF-κB 也可以反过来抑制 Nrf2的转录活性。TLR9NF-κB/Nrf2 信号通路的动态平衡对于机体内环境稳态发挥重要作用。可以预见，研究药物和治疗方法对 TLR9/NF-κB/Nrf2 通路在 mRNA、蛋白质水平的调控机制，可以成为探究其具体作用机制和进行药物筛选的有效靶点之一，也将为创新 SLE/LN 防治策略和阐释发病机制提供新的思路（具体见图 3）。
【参考文献】：
期刊论文
[1]Transplantation of Human Bone Marrow Mesenchymal Stem Cell Ameliorates the Autoimmune Pathogenesis in MRL/lpr Mice[J]. Kangxing Zhou1, 3, Huayong Zhang1, 3, Ouyang Jin1, Xuebing Feng1, Genhong Yao1, Yayi Hou2 and Lingyun Sun1, 4 1Department of Rheumatology and Immunology, The Affiliated Drum Tower Hospital of Nanjing University Medical School, 321 Zhongshan Road, Nanjing, Jiangsu 210008, China; 2Immunology Laboratory, Nanjing University Medical School, 22 Hankou Road, Nanjing, Jiangsu 210093, China. Cellular & Molecular Immunology. 2008(06)
本文编号：3309713
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