OPN/IGF-1诱导视神经再生机制的探究

发布时间：2021-08-26 01:11

　　目的:中枢神经系统（central nerve system,CNS）的视神经损伤后其轴突无法再生,也使其成为阻碍视觉相关功能恢复的一大重要障碍。最近有研究发现通过基因工程介导的方法阻断神经再生抑制性基因的表达,具有明显促进中枢视神经再生的治疗作用,但是目前人体内较难实现对于特定组织靶基因的敲除,因而其临床应用仍有待进一步探究。本研究希望寻找一种基于神经营养因子,并具有临床应用前景的基因治疗方法来促进视神经的轴突再生。基于小鼠视神经损伤研究模型,我们发现骨桥蛋白（Osteopontin,OPN）具有增强多种神经营养因子的促再生效果。随后,我们以营养因子IGF-1（Insulin-like growth factor-1,IGF-1）为例,对OPN如何促进IGFR信号通路效应进行研究。我们旨在探究OPN促再生的作用位点,以及寻找诱导OPN作用于IGFR通路的分子靶点。方法:（1）筛选OPN和不同神经营养因子的促再生协同作用。我们通过向眼球玻璃体内注射神经营养因子重组蛋白（IGF-1,NGF,BDNF,NT3,CNTF）或联合注射表达骨桥蛋白的腺相关病毒（adeno-associated ... 

【文章来源】：江苏大学江苏省

【文章页数】：132 页

【学位级别】：博士

【部分图文】：

中枢神经系统神经元示意图

是由细胞体延伸出去的一类较细的结构，树突通常可以生长延长至末端可有多可分枝结构[3]。树突是神经元的信息接收工具，主要作用神经元的动作电位信号传送至细胞体。轴突则是神经元的信号发送是将电信号或者化学递质传送给不同的树突、肌肉和腺体等[4]。大部突外有髓鞘（myelin sheath）包裹，相邻髓鞘包裹间存在间隙称之为s of Ranvier）[5]。郎飞结通常是钠通道、钾通道和其他分子特异性分容易被激活，因此轴突上信号传递主要通过郎飞结呈现跳跃式传递包裹的轴突上信号传递速度更快[6]。轴突的末梢部位有大量突触泡，体合成并转运过来的神经递质分子，这些神经递质在突触前膜产生钙离子通道将其去极化转化成神经递质的释放，这一过程称为兴奋Excitation-secretion coupling）。神经递质被通过胞吐作用释放到突触到突触后膜，并与其上的特异性神经递质受体结合完成神经传导过

F-actin 拉伸延长从而与粘附至细胞外基质，正是这个由肌动蛋白-肌球蛋白分子发动机产生的拉力使得轴突可以有效的向前生长[19]。轴突生长锥不能有效再生，一个重要原因是中枢神经损伤会引起轴突胞内远端与近端 Ca2+离子内流，如图 1.3（b）。Ca2+胞内浓度增高，主要是因为：一、轴突末端的细胞膜被破坏后 Ca2+离子渗入轴突细胞内；二、细胞膜去极化，从而激活电压门钙离子通道使得胞内如内质网储存的 Ca2+离子释放，进一步加剧轴突内Ca2+浓度上升。Ca2+离子的内流使得轴突胞内 Ca2+离子浓度升高，继而诱发轴突内一系列改变，例如：微管与肌动蛋白的解聚（depolarization）；轴突末端破损细胞膜加速封闭（membrane seal）并膨胀从而形成回缩生长锥（retraction bulbs）；激活钙蛋白酶；激活局部蛋白翻译等[20]。图 1.3（a）展示了正常轴突内各种成分参与形成生长锥的过程；图 1.3（b）展示了轴突末端细胞膜被破坏后，Ca2+离子的内流情况[21]。


本文编号：3363241