Hippo信号通路效应蛋白YAP/TAZ抑制COX-2转录的机制和功能研究

发布时间：2021-10-24 12:09

　　COX-2是催化花生四烯酸转化为前列腺素过程中最为关键的限速酶,参与了炎症反应和组织血管生成等重要的生理、病理过程。以往的研究发现该蛋白在组织器官中的表达与阿兹海默症、骨关节炎、心血管疾病以及肿瘤等多种疾病都有密切的关系。COX-2的表达在转录水平上受到胞内外各种刺激因子的调控,现已知其上游的调控因子包括生长因子、炎症介导因子和肿瘤促进因子等。但对于COX-2诱导表达的过程中是否会受到微环境中例如细胞外机械力的调控这个问题目前还没有相关的研究报道。在本研究中,我们发现细胞密度这种机械力可以调控包括炎症因子、低氧和血清饥饿在内的各种刺激对COX-2转录的诱导且该调控作用是通过Hippo信号通路来实现的。Hippo信号通路是一条调控器官大小、维持组织稳态的重要的信号通路,并且参与了响应细胞密度、细胞面积和基质硬度等胞外机械力的过程。我们发现细胞处于低密度时,Hippo信号通路关闭,其下游效应蛋白辅转录激活子YAP和TAZ处于激活状态并位于细胞核中,COX-2的转录被核中的YAP/TAZ所抑制;反之,细胞处于高密度状态时,Hippo信号通路激活,YAP/TAZ无法入核,COX-2接受上游刺激... 

【文章来源】：浙江大学浙江省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校

【文章页数】：133 页

【学位级别】：博士

【部分图文】：

图１．２前列腺素合成的生物学途径多不饱和脂肪酸花生四烯??酸在ＣＯＸｓ的催化下，通过环化反应和过氧化反应转化为??

发痛（ａｌｌｏｄｙｎｉａ）相关［６５］。ＥＰ２和ＥＰ４都偶联了?Ｇａｓ，这类ＧＰＣＲ直接激活了环磷??酸腺苷（ｃＡＭＰ），而ＥＰ３偶联了?Ｇａｉ，负责抑制ｃＡＭＰ的分泌［６４］。ｃＡＭＰ能够激活??ＰＫＡ、ＰＩ３Ｋ和ＧＳＫ等调控细胞增殖相关过程的蛋白［６６］（图１．４）。ＰＧＥ２已被证明??与多种癌症有相关性。在肠癌中，ＰＧＥ２能够抑制肿瘤细胞的凋亡；在腺癌细胞??（ＨＣＡ－７）中，ＰＧＥ２也能够通过激活ＭＡＰＫ信号通路上调杭凋亡蛋白Ｂｃｌ－２的表达??［６７］。ＰＧＥ２促进结直肠癌发生也在其他的结直肠癌的模型中被证实。例如在ＨＴ－２９??中，ＰＧＥ２和ＥＰ４受体结合进而提升了细胞内ｃＡＭＰ的含量。这个效应能够被ＥＰ４??的指抗别Ｌ－１６１９８２所抑制［３９］。另外，ＰＧＥ２还引起了双调蛋白（ａｍｐｈｉｒｅｇｕｌｉｎ）的??释放，激活?了表皮生长因子受体（ｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒ?，?ＥＧＦＲ）。在?ＨＴ－??２９中，Ｃ０Ｘ－２和双调蛋白的表达是成正相关的。Ｃ０Ｘ－２的抑制剂ＳＣ－２３６能够抑??制细胞增殖，同时ＳＣ－２３６和双调蛋白中和抗体联合使用会大大提升抑制细胞增殖??的效应［３９］。除此之外


本文编号：3455261