p55PIK通过抑制自噬而促进LPS诱导的炎症
发布时间：2021-10-31 11:34
自噬是细胞在炎性刺激或应激反应中的一种分解代谢过程,可降解受损细胞器,变性蛋白质和病原微生物等内源性或者外源性成分。自噬可介导细胞自身代谢和更新,参与感染、炎症、肿瘤等多种病理生理过程。炎症与自噬相互促进与制约,以维持免疫自稳:首先,感染介导的炎症可以通过PAMP对PRR的刺激与结合以启动自噬,通过自噬途径以清除胞内病原体。继而,被炎症刺激因素（PAMP）诱导启动的自噬,又可通过抑制炎性小体通路等机制,发挥负向调控/抑制炎症的功能,从而控制炎症反应。磷酸酰基醇3-激酶（PI3Ks）是生长因子调控信号通路中的重要分子,在炎症、增殖、分化、凋亡、糖代谢等方面发挥非常重要的作用。PI3K分为Class I（IA和IB）、II、III型,其中Class IA型PI3K是由催化亚基（p110α/β/δ）和调节亚基（p85α/β,p55α/γ,p50α）组成的异二聚体。文献报道,经典Class IA PI3K通路可通过mTORC1抑制自噬小体的生成,关于非经典的PI3K调节亚基p55γ（即p55PIK）对自噬的作用尚未报道。本实验室前期实验结果表明,在小鼠AOM-DSS肠炎模型中,p55PIK特异...
【文章来源】：华中科技大学湖北省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：93 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
LPS-TLR4信号通路磷酸酰基醇3-激酶（Phosphoinositide3-kinases，PI3Ks）是生长因子调控信号通路中的重要分子，在炎症、增殖、分化、凋亡、糖代谢等方面发挥非常重要
图 2. PI3K 家族结构图Pons 等于 1995 年发现非经典的 PI3K 调节亚基 p55γ（即 p55PIK，由 PIK3R3基因编码）。但对其调节 PI3K 通路的机制迄今知之甚少。与经典 PI3K 调节亚基p85 相同，p55PIK 也含有 i-SH2 结构域，可与 p110（催化亚基）形成稳定复合物，从而参与活化 Akt[9]；p55PIK 与 p85 在基因结构上不同之处为其 N 末端含24 个氨基酸组成的结构域（N-24），是 p55PIK 与其他调节亚基之间的唯一区别（图 3）。本课题组利用分子生物学技术将 HIV 病毒的 tat 蛋白（发挥透膜作用）与 p55PIK 的 N-24 结构域重组为 TAT-N24 融合多肽，TAT-N24 可竞争性抑制p55PIK 的 N-24 结构域，因此成为 p55PIK 特异性抑制剂。在 TAT-N24 的基础上，我们进行优化改造，保留了 N-24 发挥功能的核心结构，去除 9 个无关的氨基酸，合成 TAT-N15，与 TAT-N24 相比，TAT-N15 有更高的稳定性和更好的溶解性，同时不影响其在细胞内的功能。
图 3. N24 是 p55PIK 与其他调节亚基在基因结构上的唯一区实验室前期实验结果表明，在小鼠 AOM-DSS 肠炎模型中，剂（TAT-N15）可缓解急性和慢性炎症期的炎性基本性状，可症期促炎细胞因子（TNF- ，IL-1β，IL-6）的表达，或者促进F- 的表达。该结果提示 p55PIK 可上调 LPS 介导的炎症反应。抑制 LPS 诱导的炎症的概念与主要过程噬是细胞在炎性刺激或应激反应中的一种分解代谢过程，可降性蛋白质和病原微生物等内源性或者外源性成分。自噬可介导新，参与感染、炎症、肿瘤等多种病理生理过程[10]。噬包括起始、延伸、成熟和终止四个阶段[11]。自噬的起始阶和脂质形成新月形的双层膜样自噬泡（phagophore），在自噬的逐渐延伸，形成囊状封闭的完整双层膜自噬小体（autophago
本文编号：3468058
【文章来源】：华中科技大学湖北省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：93 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
LPS-TLR4信号通路磷酸酰基醇3-激酶（Phosphoinositide3-kinases，PI3Ks）是生长因子调控信号通路中的重要分子，在炎症、增殖、分化、凋亡、糖代谢等方面发挥非常重要
图 2. PI3K 家族结构图Pons 等于 1995 年发现非经典的 PI3K 调节亚基 p55γ（即 p55PIK，由 PIK3R3基因编码）。但对其调节 PI3K 通路的机制迄今知之甚少。与经典 PI3K 调节亚基p85 相同，p55PIK 也含有 i-SH2 结构域，可与 p110（催化亚基）形成稳定复合物，从而参与活化 Akt[9]；p55PIK 与 p85 在基因结构上不同之处为其 N 末端含24 个氨基酸组成的结构域（N-24），是 p55PIK 与其他调节亚基之间的唯一区别（图 3）。本课题组利用分子生物学技术将 HIV 病毒的 tat 蛋白（发挥透膜作用）与 p55PIK 的 N-24 结构域重组为 TAT-N24 融合多肽，TAT-N24 可竞争性抑制p55PIK 的 N-24 结构域，因此成为 p55PIK 特异性抑制剂。在 TAT-N24 的基础上，我们进行优化改造，保留了 N-24 发挥功能的核心结构，去除 9 个无关的氨基酸，合成 TAT-N15，与 TAT-N24 相比，TAT-N15 有更高的稳定性和更好的溶解性，同时不影响其在细胞内的功能。
图 3. N24 是 p55PIK 与其他调节亚基在基因结构上的唯一区实验室前期实验结果表明，在小鼠 AOM-DSS 肠炎模型中，剂（TAT-N15）可缓解急性和慢性炎症期的炎性基本性状，可症期促炎细胞因子（TNF- ，IL-1β，IL-6）的表达，或者促进F- 的表达。该结果提示 p55PIK 可上调 LPS 介导的炎症反应。抑制 LPS 诱导的炎症的概念与主要过程噬是细胞在炎性刺激或应激反应中的一种分解代谢过程，可降性蛋白质和病原微生物等内源性或者外源性成分。自噬可介导新，参与感染、炎症、肿瘤等多种病理生理过程[10]。噬包括起始、延伸、成熟和终止四个阶段[11]。自噬的起始阶和脂质形成新月形的双层膜样自噬泡（phagophore），在自噬的逐渐延伸，形成囊状封闭的完整双层膜自噬小体（autophago
本文编号：3468058
本文链接：https://www.wllwen.com/yixuelunwen/jichuyixue/3468058.html
教材专著
