FAM134B的多聚体化在内质网自噬中的功能研究
发布时间：2021-11-28 23:58
内质网（ER）是细胞内最大的细胞器,由相互连通的管状和片层状膜结构组成。其在蛋白合成、脂合成、钙离子稳态、细胞器间的联系以及先天性免疫中发挥着重要作用。不同条件下ER大小和形状的动态变化对于维持细胞稳态至关重要,而冗余的ER可作为底物通过选择性自噬途径降解,我们将这一途径称为内质网自噬（ER-phagy）。选择性自噬是一种细胞质量控制途径,通过该途径,各种自噬底物被自噬小体特异性地吞噬并送至溶酶体降解。这一过程的特异性是由能够同时与自噬底物和自噬小体上的LC3家族互作的自噬受体蛋白所决定。最近研究发现FAM134B、RTN3L、SEC62、CCPG1、ATL3、Atg39和Atg40这几个关键的内质网自噬受体,使得我们对ER-phagy有了进一步的了解。但这里存在一个尚未解决的关键问题是如何将ER膜片段化为合适大小以便被自噬小体包裹。此外,我们对如何以时间依赖性方式转导环境或细胞内信号来触发ER-phagy发生知之甚少,对于ER-phagy过度激活的原因和导致的后果也了解甚少。FAM134B介导的ER-phagy为解决上述问题提供了良好的模型系统,因为FAM134B在体外能够诱导脂质体...
【文章来源】：浙江大学浙江省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：122 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
图１酵母Ａｔｇ３９和Ａｔｇ４０介导的ＥＲ－ｐｈａｇｙ不意图【摘自（Ｍｏｃｈｉｄａ?ｅｔ?ａｌ．，?２０１５）】??Ａｔｇ４０含有一个类ｒｅｔｉｃｕｌｏｎ结构域（ｒｅｔｉｃｕｌｏｎ－ｌｉｋｅｄｏｍａｉｎ），该结构域由两个??
图１酵母Ａｔｇ３９和Ａｔｇ４０介导的ＥＲ－ｐｈａｇｙ不意图【摘自（Ｍｏｃｈｉｄａ?ｅｔ?ａｌ．，?２０１５）】??Ａｔｇ４０含有一个类ｒｅｔｉｃｕｌｏｎ结构域（ｒｅｔｉｃｕｌｏｎ－ｌｉｋｅｄｏｍａｉｎ），该结构域由两个??串联的膜结合疏水结构域构成，是以Ｒｅｔｉｃｕｌｏｎ蛋白家族命名（图２）。过去的研??究证明Ｒｅｔｉｃｕｌｏｎ可以利用这一特征结构域使ＥＲ膜结构形成特定的曲度，从而调??控ＥＲ的网状结构形态（Ｖｏｅｌｔｚｅｔａｌ．，２００６；ＺｈａｎｇａｎｄＨｕ，２０１６）。因此，可以推测??Ａｔｇ４０也可能利用这个结构域改变ＥＲ的膜构象，甚至可以诱导ＥＲ的片段化，从??而促进?ＥＲ－ｐｈａｇｙ?发生（Ｎａｋａｔｏｇａｗａ?ａｎｄ?Ｍｏｃｈｉｄａ，?２０１５）?〇??Ａ?Ｂ??Ａｔｇ４０?ｆ?■?ＦＡＭ１３４Ｂ?｜??Ｒｅｔｉｃｕｌｏｎ－ｌｉｋｅｄｏｍａｉｎ?ＡＩＭ??Ｒｅｔｉｃｕｌｏｎ－ｌｉｋｅｄｏｍａｉｎ?ＬＩＲ??Ｃ??Ｃｙｔｏｐｌａｓｍ?Ｃｙｔｏｐｌａｓｍ?Ｎ??ＥＲＩｕｍＭ，?＼?ＥＲ?ｌｕｍｅｎ?￣＇??Ｎ??图２Ａｔｇ４０和ＦＡＭ１３４Ｂ结构及膜定位示意图??无独有偶，Ｉｖａｎ?Ｄｉｋｉｃ课题组在相同的时间报道了哺乳动物细胞中ＥＲ－ｐｈａｇｙ??的受体是?ＦＡＭ１３４Ｂ?（Ｋｈａｍｉｎｅｔｓｅｔａｌ．，?２０１５）。ＦＡＭ１３４Ｂ?是?ＦＡＭ１３４?蛋白家族成??员之一
浙江大学博士学位论文?１引言??在Ｐａｃｅｒ的串联亲和层析（Ｔａｎｄｅｍ?Ａｆｆｉｎｉｔｙ?Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ，?ＴＡＰ）质谱分析中我??们观察到Ｒａｂ２和ＦＡＭ１３４Ｂ的信号，这是否暗示着Ｒａｂ２和ＦＡＭ１３４Ｂ在细胞自噬??中也发挥一定的功能。后续的研究中我们发现高尔基体上的小ＧＴＰａｓｅ?Ｒａｂ２可以??携带含有Ａｔｇ９的微小膜结构参与自噬小体的形成，除此之外，Ｒａｂ２还可以招募??ＵＬＫ１激酶复合物到自噬小体形成位点，进一步促进自噬小体的形成。另外，我们??证明小ＧＴＰａｓｅ?Ｒａｂ２与ＳＴＸ１７、Ｐａｃｅｒ形成三元复合物调控自嗟溶酶体的形成。这??一发现不仅为自噬小体的形成和成熟提供更深入的机制解析，还首次具体阐明了??Ｒａｂ２作为一个轴心分子如何偶联自噬的早晚期两个阶段。以上研究即将发表于??Ａｕｔｏｐｈａｇｙ?杂志（ＲＡＢ２?ｒｅｇｕｌａｔｅｓ?ｔｈｅ?ｆｏｒｍａｔｉｏｎ?ｏｆ?ａｕｔｏｐｈａｇｏｓｏｍｅ?ａｎｄ?ａｕｔｏｌｙｓｏｓｏｍｅ?ｉｎ??ｍａｍｍａｌｉａｎ?ｃｅｌｌｓ．?Ａｕｔｏｐｈａｇｙ，?ｉｎ?ｐｒｅｓｓ）（图?４）?〇??
本文编号：3525414
【文章来源】：浙江大学浙江省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：122 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
图１酵母Ａｔｇ３９和Ａｔｇ４０介导的ＥＲ－ｐｈａｇｙ不意图【摘自（Ｍｏｃｈｉｄａ?ｅｔ?ａｌ．，?２０１５）】??Ａｔｇ４０含有一个类ｒｅｔｉｃｕｌｏｎ结构域（ｒｅｔｉｃｕｌｏｎ－ｌｉｋｅｄｏｍａｉｎ），该结构域由两个??
图１酵母Ａｔｇ３９和Ａｔｇ４０介导的ＥＲ－ｐｈａｇｙ不意图【摘自（Ｍｏｃｈｉｄａ?ｅｔ?ａｌ．，?２０１５）】??Ａｔｇ４０含有一个类ｒｅｔｉｃｕｌｏｎ结构域（ｒｅｔｉｃｕｌｏｎ－ｌｉｋｅｄｏｍａｉｎ），该结构域由两个??串联的膜结合疏水结构域构成，是以Ｒｅｔｉｃｕｌｏｎ蛋白家族命名（图２）。过去的研??究证明Ｒｅｔｉｃｕｌｏｎ可以利用这一特征结构域使ＥＲ膜结构形成特定的曲度，从而调??控ＥＲ的网状结构形态（Ｖｏｅｌｔｚｅｔａｌ．，２００６；ＺｈａｎｇａｎｄＨｕ，２０１６）。因此，可以推测??Ａｔｇ４０也可能利用这个结构域改变ＥＲ的膜构象，甚至可以诱导ＥＲ的片段化，从??而促进?ＥＲ－ｐｈａｇｙ?发生（Ｎａｋａｔｏｇａｗａ?ａｎｄ?Ｍｏｃｈｉｄａ，?２０１５）?〇??Ａ?Ｂ??Ａｔｇ４０?ｆ?■?ＦＡＭ１３４Ｂ?｜??Ｒｅｔｉｃｕｌｏｎ－ｌｉｋｅｄｏｍａｉｎ?ＡＩＭ??Ｒｅｔｉｃｕｌｏｎ－ｌｉｋｅｄｏｍａｉｎ?ＬＩＲ??Ｃ??Ｃｙｔｏｐｌａｓｍ?Ｃｙｔｏｐｌａｓｍ?Ｎ??ＥＲＩｕｍＭ，?＼?ＥＲ?ｌｕｍｅｎ?￣＇??Ｎ??图２Ａｔｇ４０和ＦＡＭ１３４Ｂ结构及膜定位示意图??无独有偶，Ｉｖａｎ?Ｄｉｋｉｃ课题组在相同的时间报道了哺乳动物细胞中ＥＲ－ｐｈａｇｙ??的受体是?ＦＡＭ１３４Ｂ?（Ｋｈａｍｉｎｅｔｓｅｔａｌ．，?２０１５）。ＦＡＭ１３４Ｂ?是?ＦＡＭ１３４?蛋白家族成??员之一
浙江大学博士学位论文?１引言??在Ｐａｃｅｒ的串联亲和层析（Ｔａｎｄｅｍ?Ａｆｆｉｎｉｔｙ?Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ，?ＴＡＰ）质谱分析中我??们观察到Ｒａｂ２和ＦＡＭ１３４Ｂ的信号，这是否暗示着Ｒａｂ２和ＦＡＭ１３４Ｂ在细胞自噬??中也发挥一定的功能。后续的研究中我们发现高尔基体上的小ＧＴＰａｓｅ?Ｒａｂ２可以??携带含有Ａｔｇ９的微小膜结构参与自噬小体的形成，除此之外，Ｒａｂ２还可以招募??ＵＬＫ１激酶复合物到自噬小体形成位点，进一步促进自噬小体的形成。另外，我们??证明小ＧＴＰａｓｅ?Ｒａｂ２与ＳＴＸ１７、Ｐａｃｅｒ形成三元复合物调控自嗟溶酶体的形成。这??一发现不仅为自噬小体的形成和成熟提供更深入的机制解析，还首次具体阐明了??Ｒａｂ２作为一个轴心分子如何偶联自噬的早晚期两个阶段。以上研究即将发表于??Ａｕｔｏｐｈａｇｙ?杂志（ＲＡＢ２?ｒｅｇｕｌａｔｅｓ?ｔｈｅ?ｆｏｒｍａｔｉｏｎ?ｏｆ?ａｕｔｏｐｈａｇｏｓｏｍｅ?ａｎｄ?ａｕｔｏｌｙｓｏｓｏｍｅ?ｉｎ??ｍａｍｍａｌｉａｎ?ｃｅｌｌｓ．?Ａｕｔｏｐｈａｇｙ，?ｉｎ?ｐｒｅｓｓ）（图?４）?〇??
本文编号：3525414
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