巴曲亭对骨科低分子肝素抗凝病人术中出血量及凝血功能的研究

【摘要】 研究背景:下肢深静脉血栓(DVT)和肺栓塞(PE)是全髋置换术后严重并发症之一,术前预防性使用低分子肝素(LMWH)可以降低DVT和PE的发生率,但可能会导致术中及术后出血量增加,给手术带来不良后果。巴曲亭是从巴西矛头蝮蛇的毒液中分离、精制而得的一种巴曲酶制成的血凝酶,小剂量用作止血剂,大剂量用作抗凝剂。对全髋置换LMWH抗凝病人,术前预防性应用小剂量巴曲亭是否可以降低术中及术后出血量,是否增加术后DVT形成的风险,目前仍不清楚。目的:研究巴曲亭(2单位)对骨科全髋关节置换LMWH抗凝病人术中及术后出血量及凝血功能的影响,是否增加术后DVT,并探讨巴曲亭对此类病人的疗效和安全性。方法:本实验为随机、双盲、安慰剂对照临床实验。选取择期单侧全髋关节置换患者40人, ASA分级为I-III级。术前行血常规、凝血常规、下肢深静脉彩超检查。术前12小时皮下注射LMWH(克赛)4000IU。所有患者均采用全身麻醉。切皮前10分钟按照药物的编号顺序,巴曲亭2单位或安慰剂50mg溶于5毫升生理盐水中,静脉注射给药。术中输液速度10ml/kg/h,晶胶体比2:1,静脉输液采用0.9%生理盐水和琥珀酰明胶。术中血压控制在基础血压±15%水平。术中均不能使用任何对凝血及血小板功能有影响的药物。详细记录术中输液量、尿量及出血量。术毕立即行血常规、凝血常规检查。记录术后24小时切口引流量,并在术后24小时行血常规、凝血常规检查。术后第5天行下肢深静脉彩超(CDFI)检查。实验结束后揭开盲底,给予巴曲亭组为实验组,给予安慰剂组(甘露醇)为对照组,每组各20例。比较两组术中及术后24小时出血量,观察巴曲亭组术毕及术后24小时凝血常规较术前比较的变化。结果:(1)实验组患者较对照组患者术中出血量减少﹙P<0.01﹚,术后24小时引流量减少﹙P<0.05﹚。(2)实验组患者术毕及术后24小时RBC、HB、PLT、HCT较术前比较没有明显差异(P>0.05);对照组患者术毕RBC、HB较术前比较降低(P<0.05),术毕HCT较术前相比降低(P<0.01);术后24小时RBC、HB较术前比较降低(P<0.05);术后24小时HCT较术前比较减低(P<0.01)。(3)两组凝血功能各项指标术毕及术后24小时较术前比较没有明显差异(P>0.05)。(4)实验组患者2例发生术后DVT,对照组患者1例发生术后DVT,为偶发事件,不能说明术前预防应用注射用血凝酶能增加术后DVT的风险。结论:手术开皮前10分钟,静脉注射巴曲亭(2单位)可以减少术中及术后24小时出血量,并且对患者的凝血功能无影响,不增加术后DVT发生的风险,对低分子肝素抗凝病人安全有效。 

第1 章  引    言      

维持循环血液的流通状态，是凝血和纤溶之间平衡的结果。几个相关系统的功能保持正常才能维持这种平衡，包括血管内皮细胞、凝血系统、抗凝系统、纤溶系统、血小板以及血液流变学等。任何一个环节的作用增强或减弱，都会破坏这种平衡，在原来疾病的基础上造成血栓形成或者出血的临床现象。      

止血药可通过收缩小动脉及毛细血管，或增强血小板功能，或加速、加强血液凝固过程，或抑制血块溶解过程而产生止血作用。近十几年来，以从蛇毒提取的血凝酶类为主要成分的生化类止血药在临床上应用普及。小剂量血凝酶仅在血管破损部位形成血栓，而在正常血管系统内无凝血作用，具有高效、速效、安全等特点。 

巴曲亭是从巴西矛头蝮蛇的毒液中分离、精制而得的一种巴曲酶制成的血凝酶止血制剂，是一种单链糖蛋白，由 17 种氨基酸组成，总氨基酸数为 231 个，分子量 39000-43000 道尔顿，小剂量应用作为止血剂，具有较好的凝血和止血作用。本文研究骨科单髋置换术低分子肝素抗凝的病人，巴曲亭（2 单位）对术中及术后出血量及凝血功能的影响，是否增加术后DVT形成风险。 

第2 章  综    述 

下肢深静脉血栓形成（DVT）及肺栓塞（PE）是围术期严重的并发症，主要由血管损伤、血液的高凝状态及静脉血流缓慢等原因引起，在外科围手术期发生率较高。有关文献报道，术前预防性应用低分子肝素（LMWH）可以减少围术期深静脉血栓发生率。据文献报道,其具有出血可能性小、生物利用度高的特点。虽然 LMWH 导致严重出血并发症较少，但仍有文献报道，它可能会增加术中及术后的出血量，增加围术期的风险，临床上关于 LMWH 预防关节置换所致髋、膝关节周围大块血肿、硬脊膜外血肿的报道也多见报道。巴曲亭是巴西矛头蝮蛇的蛇毒提取物,小剂量（1-2单位）能促进出血部位的血小板聚集形成血栓,其主要机制分为类凝血酶和类凝血激酶，具有凝血和止血的双重作用。对于 LMWH抗凝病人，术前预防性应用巴曲亭，是否可以减少术中及术后出血量，以及是否增加术后DVT 的风险，目前仍不清楚。因此，有必要进行这一方面的临床研究，为围术期应用 LMWH抗凝病人，减少术中及术后出血量提供理论依据。 

2.1  髋关节置换围术期 DVT 形成及后果 

2.1.1   髋关节置换围术期 DVT 的形成 

DVT 是指血液在下肢深静脉管腔内凝结，阻塞管腔，导致静脉回流障碍，是一种常见、致死、致残的术后并发症，易发生在行大手术，特别是在髋关节置换的老年患者身上。十九世纪中期，Virchow提出DVT形成的三大因素：血液高凝状态、静脉血流瘀滞、静脉内膜的损伤。一般来说，全髋关节置换患者多为高龄，并且长期卧床，血液粘滞度高，血流动力学缓慢；下肢深静脉有静脉瓣，易形成涡流；手术创伤加重血液的高凝状态；术中长时间的被动体位、过度旋转和牵拉下肢及骨水泥聚合产热[使邻近血管受到间接损伤的几率增加；术后的制动使患者下肢血流处于相对缓滞的状态。因此，单侧全髋关节置换的患者存在术后发生DVT 高发生率。 

2.1.2   髋关节置换围术期 DVT 的后果 

DVT 形成可累及浅静脉、近端深静脉、远端深静脉，不同部位静脉血栓可有明显不同的预后。浅静脉血栓多为良性。小腿深静脉血栓，血栓体积较小，多无症状，可自溶，但向近端延伸可致命。DVT 常并发 PE，约30%的 DVT患者发生有症状性的 PE。大的深静脉血栓是形成急性肺栓塞的主要栓子的来源，大块血栓脱落可致病人立即死亡，反复小块血栓脱落可导致慢性血栓栓塞性肺动脉高压。另外，由于血栓机化引起静脉瓣功能不全或静脉持续性梗塞，其结果是形成血栓栓塞后综合征，包括DVT 和 PE。栓子随血流堵塞或嵌顿在脑部，形成脑栓塞，严重时可导致心源性休克、猝死。因此，髋关节置换术围术期下肢深静脉血栓的预防必要且意义重大。 

2.2   应用 LMWH 对髋关节置换术围术期出血量的影响 

研究表明，如果不应用 LMWH 干预 DVT 形成，其 DVT 发生率高达50%以上,而应用 LMWH 干预 DVT 形成,可将  DVT 的发生率降至  5%  ～10%。术前应用 LMWH 时间不能短于 12 小时。LMWH 是从标准肝素中分离出来分子量较小的肝素片段，分子量为 5000-6000 道尔顿，大部分分子长度均低于 18 个单糖的长度。LMWH 的抗凝机制：（1）抑制凝血酶。（2）抑制凝血活性因子Xa。LMWH  抗 FXa与抗凝血酶的活性之比(即 FXa/ APTT)  介于 2～4 之间。LMWH 抗凝血作用主要表现为抗FXa作用。长久以来，人们认为 LMWH 不明显增加术中及术后出血量，使用LMWH 预防 DVT 和 PE 安全有效。然而近年来有研究指出，LMWH 可能会增加术中及术后出血量，给手术带来风险。 

第3 章   材料与方法.................7 

3.1   病例选择标准 ............. 7 

3.2   病例排除标准 .................. 7 

3.3   主要试剂 ........... 7 

3.4   实验方法 ............ 8 

第4 章   结    果............10 

第5 章   讨    论.................19 

第5 章  讨    论      

目前，随着手术技术的进步，围术期术后并发症逐渐下降，但下肢深静脉血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE）仍是常见且严重的并发症之一，尤其是骨科全髋关节置换手术。全髋关节置换患者多为老年患者，常合并多器官多系统生理性及病理性的退变使血液处于高凝状态，手术操作会引起血管内皮的损伤，骨水泥聚合产热，髓内操作时产生瞬间高压导致髓腔内引起凝血的组织因子被挤入静脉血，术后患者长期卧床,  下肢活动受限, 以上原因都会使下肢血流处于相对滞缓状态，导致 DVT 发生。因此，常规使用安全有效的预防措施十分必要。预防措施包括：药物预防，提高手术技巧，术后下肢可穿逐级加压弹力袜并抬高患肢，鼓励患者尽早开始频繁的股四头肌锻炼和足、 趾的主动活动,  并多做深呼吸及咳嗽动作，尽可能早期离床活动。药物预防主要以使用抗凝血酶的药物为主， LMWH 是目前临床上最常用的药物  。低分子肝素( LMWH)由普通肝素（UFH）酶解或化学降解方法而得到的，其相对分子质量平均为 5 000-6000道尔顿。LMWH 与 UFH  相比具有皮下注射吸收好，生物利用度高的优点。骨科全髋关节置换病人术前预防性应用 LMWH，可以减少 DVT 的发生，但却影响患者的凝血功能，可能导致患者术中及术后 24 小时出血量增加，给手术带来不良后果。巴曲亭是一种从巴西矛头蝮蛇蛇毒中分离精制而成的血凝酶，当小剂量(1-2 单位/次)时用作止血药，其止血机制：（1）通过激活凝血因子 Xa 和诱导出血部位(血管破裂部位) 血小板聚集, 作用于纤维蛋白原底物,  使纤维蛋白原降解生成纤维蛋白原 I 单体,  进而聚合生成难溶性的交联纤维蛋白,  促进出血部位的血栓形成,  达到止血目的；（2）其类凝血酶样作用，是指血小板释放的血小板第 3 因子，激发其凝血激酶活性，使出血部位凝血酶形成,产生止血效应。血凝酶在完整无损的血管内无促进血小板凝集作用,也不激活纤维蛋白稳定因子，故纤维蛋白原和纤维蛋白 I 单体所形成的复合物很容易在体内降解。目前，巴曲亭广泛应用于临床，可用于需减少流血或止血的各种医疗情况，如：外科、内科、妇产科、眼科、耳鼻喉科、口腔科等常见的出血及出血性疾病；也可用来预防出血，如手术前用药，可避免或减少手术部位及手术后出血。但是，对于全髋关节置换术低分子肝素抗凝病人，巴曲亭是否能有效地减少术中及术后 24小时出血量，且不增加术后 DVT 形成的风险，其安全有效性如何，目前仍不清楚。本研究结果表明，对全髋置换低分子肝素抗凝病人，术前预防性应用血凝酶（2 单位），能明显减少术中及术后 24 小时出血量，并且对患者凝血功能无影响，不增加术后深静脉血栓形成的几率。 

第6 章  结    论 

巴曲亭对全髋关节置换术低分子肝素抗凝病人术中出血量、术后引流量的影响及凝血功能的研究，主要结论如下： 

（1）实验组较对照组比较，术中出血量及术后24 小时引流量明显减少。 

（2）实验组凝血功能各项指标较术前比较，无明显差异，未增加术后DVT 形成的风险。 

（3）巴曲亭对应用低分子肝素抗凝病人是安全有效的。 
 

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