增强胶质细胞清除Aβ淀粉样蛋白功能的研究

发布时间：2017-10-29 00:01

  本文关键词：增强胶质细胞清除Aβ淀粉样蛋白功能的研究

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【摘要】：阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）是由β淀粉样蛋白(Aβ)聚集引起的老年人以记忆力下降和脑内形成老年斑为主要特征的神经退行性疾病。当脑内Aβ水平异常升高时，Aβ将发生聚集，形成的Aβ寡聚体具有神经细胞毒性，能够破坏神经细胞膜，引起氧化应激、钙平衡紊乱、炎症因子释放增加，最终导致神经细胞功能紊乱，甚至凋亡。小胶质细胞和星型胶质细胞在脑内发挥着重要的神经保护作用，它们可以有效地清除Aβ毒性聚集物。但是，随着AD病程的发展，胶质细胞被过度激活，丧失了吞噬和降解Aβ的功能，致使脑内Aβ水平进一步升高，Aβ发生更广泛的聚集，导致胶质细胞释放大量炎性因子，加速了AD的病程。因此调节胶质细胞的激活状态是清除Aβ及其毒性聚集物，，阻止Aβ相关病理变化的一个重要策略。 研究表明，多种神经胶质细胞表面受体参与了Aβ的吞噬与清除，而不同的受体介导不同的Aβ聚集物的清除。其中，清道夫受体家族是一类重要的胶质细胞表面受体，这类受体在Aβ的吞入和降解过程中起到了关键的作用。在前期工作中，我们实验室应用噬菌体显示技术筛选出了能够结合Aβ的环形七肽XD4。本研究证明了XD4通过促进Aβ与SR-A受体的结合，激活SR-A受体，从而增强小胶质细胞及星形胶质细胞对于毒性Aβ寡聚体的吞噬和清除，同时触发胞内SR-A受体相关的MAPK信号级联通路。我们还发现，XD4经由不同的机制增强胶质细胞对于Aβ单体和寡聚体的摄取。小胶质细胞和星型胶质细胞对于Aβ寡聚体的摄取都经由SR-A介导，而对于Aβ单体的摄取：星形胶质细胞以SR-A为介导，而小胶质细胞则以不依赖于SR的液相吞饮模式。另外，XD4还显著抑制Aβ寡聚体诱导的神经细胞毒性，降低前炎性因子TNF-α和IL-1β等的释放，增加抗炎趋化因子fractakine的产生，从而起到神经保护作用。我们的研究为通过激活SR-A受体清除Aβ的AD疗法提供了新策略。
【关键词】：阿尔茨海默病 β-淀粉样蛋白 小胶质细胞 星形胶质细胞 SR-A受体
【学位授予单位】：清华大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2014
【分类号】：R749.16
【目录】：

• 摘要3-4
• Abstract4-7
• 主要符号对照表7-8
• 第1章 引言8-20
• 1.1 阿尔茨海默病简介8-9
• 1.2 AD 的发病机制9-10
• 1.2.1 胆碱能神经损伤假说9
• 1.2.2 遗传因素9
• 1.2.3 Aβ级联假说9-10
• 1.2.4 神经元内 Aβ假说10
• 1.3 小胶质细胞(microglia)与阿尔茨海默病10-12
• 1.4 小胶质细胞表达的主要受体与 AD12-14
• 1.4.1 Toll 样受体（Toll-like receptors）12-13
• 1.4.2 清道夫受体(scavenger receptors，SR)13
• 1.4.3 趋化因子受体（chemokine receptor）13-14
• 1.5 清道夫受体与固有免疫信号传递14-17
• 1.6 清除 Aβ的策略17-19
• 1.6.1 免疫疗法清除 Aβ的机理17-18
• 1.6.2 Aβ结合性物质介导的 Aβ清除18
• 1.6.3 Aβ清除疗法的展望18-19
• 1.7 研究目的和意义19-20
• 第2章 增强胶质细胞清除 Aβ淀粉样蛋白功能的研究20-41
• 2.1 本章引言20
• 2.2 材料和方法20-27
• 2.2.1 主要试剂20-21
• 2.2.2 主要仪器21
• 2.2.3 主要溶液配制21-22
• 2.2.4 实验方法22-27
• 2.3 实验结果27-40
• 2.3.1 XD4 提高小胶质细胞对 Aβ单体摄入的水平27-28
• 2.3.2 mAβ_(42)与 XD4 在 BV-2 细胞中的共定位28-30
• 2.3.3 XD4 增强小胶质细胞对 oAβ_(42)的摄入量30-31
• 2.3.4 XD4 增强 oAβ_(42)与 SR-A 受体的结合31-32
• 2.3.5 XD4 增加星形胶质细胞 Aβ_(42)的摄入32-34
• 2.3.6 XD4 抑制 oAβ_(42)介导的对胶质细胞的毒性34-35
• 2.3.7 oAβ_(42)被小胶质细胞吞入后的降解35-36
• 2.3.8 mAβ_(42)被小胶质细胞摄入后的降解36-37
• 2.3.9 XD4 减少 oAβ_(42)诱导的胶质细胞对 TNF-α和 IL-1β的产生37-38
• 2.3.10 XD4 增加胶质细胞趋化因子 fractalkine 的分泌38-39
• 2.3.11 oAβ_(42)-XD4 复合物激活 SR-A 受体相关的信号通路39-40
• 2.4 小结40-41
• 第3章 结论和展望41-43
• 3.1 结论41
• 3.2 展望41-43
• 参考文献43-48
• 致谢48-50
• 个人简历、在学期间发表的学术论文与研究成果50

【共引文献】

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本文编号：1110488