儿茶酚胺能神经元中特异性敲除ErbB4引起小鼠躁狂样行为学表型及其机制研究

发布时间：2017-11-12 17:37

  本文关键词：儿茶酚胺能神经元中特异性敲除ErbB4引起小鼠躁狂样行为学表型及其机制研究

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【摘要】：ErbB4是具有单次跨膜结构的酪氨酸激酶受体,也是表皮生长因子受体亚家族成员之一。ErbB4通过与其配体神经调节素1(Neuregulinl)结合,构性改变,形成同二聚体或异二聚体从而激活胞内激酶活性,进而参与调节神经系统的发育和功能,包括神经元增殖、分化、迁移、轴突生长和导向、少突胶质细胞的发育和髓鞘形成以及突触形成和可塑性等。近年来,ErbB4作为精神分裂症的重要易感因子,而备受关注。研究表明ErbB4 mRNA在儿茶酚胺(catecholamine,CA)能神经元中有高表达,主要是脑桥蓝斑核(locus coeruleus, LC)的去甲肾上腺素能(norepinephrine, NE)神经元以及中脑腹侧被盖区(ventral tegmental area, VTA)和黑质致密部(substantia nigra pars compacta, SNC)的多巴胺能(dopamine、DA)神经元。NE和DA是中枢神经系统中重要的CA类神经递质。CA在运动、焦虑、抑郁、动机以及奖赏等方面有重要作用,并且与很多情绪性疾病密切相关,如：CA功能紊乱可以导致像躁狂症、抑郁症以及双相障碍等疾病。然而ErbB4在CA能神经元中的作用和机制并不清楚。因此,我们利用分子遗传学手段将ErbB4在CA神经元中特异性的敲除(conditional ErbB4 knockout mice, cKO小鼠),并探讨ErbB4在CA神经元以及精神性疾病发病中的作用。研究发现：1)CA神经元,主要是NE神经元中特异性敲除ErbB4导致小鼠躁狂样行为学表型,包括高活动度、抗焦虑、抗抑郁以及增强的快乐驱动行为；给予小鼠抗躁狂症药物锂治疗显著性逆转cKO小鼠躁狂样行为。此外,cKO小鼠还表现出认知功能受损。2)cKO小鼠脑脊液NE和多巴胺能(dopamine, DA)含量显著性增高。对其机制进行进一步研究,我们发现LC区域NE神经元形态没有显著性改变,但NE神经元自发电活动和TH磷酸化水平显著性增强。NE另一个合成酶多巴胺p羟化酶(dopamine beta hydroxylase, DBH)、NE分解酶儿茶酚氧位甲基转移酶(catechol-O-methyltransferase, COMT)以及NE转运体(Norepinephrine transporter, NET)含量都没有显著性改变。3)由于cKO小鼠脑脊液中NE和DA均显著性增多,为探讨NE和DA在cKO小鼠躁狂样行为中的作用,我们用NE的α1受体拮抗剂哌唑嗪和DA1型受体拮抗剂SCH23390阻断NE和DA作用,结果表明NE和DA对小鼠躁狂样行为均有作用。4)长期锂治疗不仅能够显著性逆转cKO小鼠的躁狂样行为,还显著性降低NE神经元的自发电活动和TH磷酸化水平。锂对于NE合成酶DBH以及降解酶COMT等均没有显著性影响。综上所述,在CA神经元中,主要是NE神经元中特异性敲除ErbB4诱发小鼠躁狂样行为学表型。抗躁狂药物锂显著性逆转小鼠的躁狂样行为。此外,cKO小鼠还表现出认知功能损伤。cKO小鼠脑脊液中NE和DA含量均显著性增高,并且NE和DA对躁狂样行为均有作用。对其机制进行进一步研究,发现NE神经元形态没有显著性改变,但NE神经元自发电活动和TH磷酸化水平显著性增强。长期锂治疗不仅显著性逆转cKO小鼠躁狂样行为,还显著性降低NE神经元自发电活动和TH磷酸化水平。我们的研究首次阐释了ErbB4对CA神经元,特别是对NE神经元的作用,并为NE与躁狂症的关系提供首个直接依据,同时也为躁狂症的治疗以及锂治疗躁狂症的机制研究提供了新思路。
【学位授予单位】：浙江大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R749

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本文编号：1176954