HLA基因多态性与阿尔茨海默病关键脑区结构磁共振影像改变的相关性研究

发布时间：2017-12-01 15:31

  本文关键词：HLA基因多态性与阿尔茨海默病关键脑区结构磁共振影像改变的相关性研究

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【摘要】：目的:大量证据发现人类白细胞抗原(HLA)基因变异与阿尔茨海默病(AD)发病相关,特别是,2013年关于欧美人群全基因组关联研究(GWAS)的大型荟萃分析发现了一个位于HLA-DRB1/DRB5上的新的AD易感位点rs9271192。研究者推测由免疫介导的炎症反应或许是HLA基因参与AD病理过程的机制。然而,HLA基因对AD患者大脑结构和功能的具体影响方式和途径仍然不清楚。鉴于AD的易感基因不但能够影响AD的发病风险,还能够影响AD的内在表型以及结构性神经影像学的发展可以精确得测量大脑中各个脑区的结构大小的基础上,在这项研究中,我们首次在阿尔茨海默病的神经影像计划数据库(ADNI)人群中探索HLA基因变异对阿尔茨海默病关键脑区结构的磁共振(MRI)影像改变的影响,通过采用多重线性回归模型,初步研究HLA基因变异和AD关键脑区结构磁共振影像改变(体积或厚度)的相关性,为揭示HLA基因参与AD的具体病理机制提供证据,深入阐释AD发病的分子机制和遗传易感性,通过研究AD发生发展的表观遗传学的分子机制来为寻找特异性早期预警及诊断的生物学标记建立基础,对今后AD的早期诊断和早期治疗提供理论依据。材料与方法:选取ADNI数据库中符合条件的281名健康对照(NC),483名轻度认知障碍(MCI)患者以及48名AD患者;通过复习既往文献,采用候选基因策略,将已发现与AD相关的HLA的等位基因或突变位点纳入分析,从ADNI数据库全基因组关联研究(GWAS)中提取所有纳入人群的HLA基因单核苷酸多态性(SNP)位点的基因型信息;选择MRI研究中均受到AD病理损害影响并且其萎缩与AD相关的关键脑区结构:海马体积、内侧颞叶体积、后扣带回体积、楔前叶体积、海马旁回体积、杏仁核体积和嗅皮层厚度,直接使用ADNI数据库中大脑各个脑区的结构(体积/厚度)大小数据。我们只将所有纳入人群基线水平的上述关键脑区结构指标纳入我们的分析。建立多重线性回归模型,以年龄、性别、教育程度、Apo Eε4基因的数目作为协变量来分析HLA基因的SNP和单体型与神经影像指标的相关性。共有同时具有关键脑区结构指标以及相应的HLA基因分型数据的718名个体包括257名NC,422名MCI患者和39名AD患者纳入我们的研究。若在整组混合人群(NC组+MCI组+AD组)中筛选有出有关联意义的阳性位点或单体型,我们进一步分别在各个诊断组(NC,MCI和AD)中分析阳性位点或单体型与关键脑区结构的相关性,以便探究这些阳性位点或单体型在疾病发展进程中产生作用的阶段。结果:我们发现认知功能正常组(74.51±5.56),MCI组(72.28±7.45)和AD组(75.51±9.23)在年龄方面存在显著地统计学差异(P0.01),MCI组患者的年龄较NC和AD组要小。三组人群在性别(男女构成比)方面也存在显著的统计学差异(P=0.02)。认知功能正常组(16.41±2.66)、MCI组(15.98±2.82)和AD组(15.73±2.62)在受教育的年数上面并未存在显著的统计学差异(P=0.08)。三组人群在APOE基因ε4等位基因的携带比例上存在显著的统计学差异(P0.01),携带APOEε4等位基因频率最高的是AD组,其次是MCI组,最后是认知功能正常组。ADNI数据库采用了临床痴呆分级量表(CDR-SB),AD认知评估量表(ADAS-cog),简易认知精神量表(MMSE),听觉语言学习测试量表(RAVLT)和功能活动问卷(FAQ)来评价病人的认知功能,结果发现认知功能正常组在各项认知功能量表的表现明显好于轻度认知功能组和AD组(P0.01),MCI组的认知功能好于AD组(P0.01),即三组之间的差异有一致的高低方向性,即NC组MCI组AD组。在AD相关的关键脑区结构方面,AD病人的海马(5757±948mm3),内侧颞叶(17776±3230 mm3)和内嗅皮层(2919±705mm)萎缩程度最为显著,其次是MCI组,认知功能正常组的各个脑区大小萎缩程度最小,即NC组MCI组AD组。HLA基因对关键脑区结构影响的分析结果表明(1)HLA候选基因位点对关键脑区结构影响的整组和亚组人群分析:纳入在HLA基因范围内与AD相关的突变位点,包括HLA-B:rs2743951,HFE:rs1799945和rs1800562,HLA-DRB5-DRB1:rs9271192,TAP2:rs241448,TNF-α:rs1800629,rs361525,rs1799724,rs2395488和rs2534672,RAGE:rs2070600和rs1800624。在整组混合人群分析中,研究结果表明,TNF-αSNP rs2534672和rs2395488与基线水平较大左侧内侧颞叶体积明显相关(rs2534672:P=0.00035,Pc=0.004;rs2395488:P=0.0038,Pc=0.023)。这两个位点在亚组分析中与MCI组基线水平的左侧内侧颞叶体积相关(rs2534672:P=0.001;rs2395488:P=0.009),而且rs2534672还与NC组基线水平的左侧内侧颞叶体积相关(P=0.042)。(2)HLA-A位点和单体型对关键脑区结构影响的整组和亚组人群分析:位于HLA-A基因座位上的8个SNP(rs2735111,rs767475517,rs9260168,rs3823342,rs38233243,rs3132686,rs106165,rs2499)纳入分析。在整组混合人群分析中,研究结果表明HLA-A的突变位点rs9260168和rs3823342虽与基线水平的左海马旁回的萎缩相关,尚未达到统计学水平(rs9260168,P=0.007,Pc=0.054;rs3823342,P=0.014,Pc=0.054)但接近临界值。参照网站http://hla.alleles.org所提供的HLA等位基因的信息,仅存在于高加索人群HLA-A23或HLA-A24等位基因上的rs76475517也发现与基线水平的右杏仁核的萎缩处于临界相关(P=0.010,Pc=0.085)。根据http://hla.alleles.org所提供的HLA的等位基因的DNA序列信息分析,我们试图通过单体型来分析HLA-A2等位基因与AD的相关性。作为HLA-A2等位基因的替代,单体型(TGACAAGG)显示与基线水平的右海马体积萎缩相关(P=0.047)。此外,我们在MCI亚组中也发现上述四个基线水平的相关性结果(rs9260168:P=0.002;rs3823342:P=0.002;rs76475517:P=0.009;TGACAAGG:P=0.005)。(3)HLA-DRB1/DQB1位点对关键脑区结构影响的整组和亚组人群分析:位于HLA-DRB1/DQB1上的15个SNP(rs9269693,rs35445101,rs3830135,rs6689,rs1063355,rs9273448,rs1770,rs9273471,rs2854275,rs2854272,rs1130399,rs28746809,rs3189152,rs1049056,rs1049053)纳入分析。在整组混合人群分析中,研究结果表明HLA-DRB1/DQB1 SNP rs35445101,rs1130399,和rs28746809与基线水平的左后扣带回的体积缩小相关(rs35445101:P=9.49×10-4,Pc=0.007;rs1130399:P=0.001Pc=0.011;rs28746809:P=0.006,Pc=0.025;rs2854275:P=0.002,Pc=0.011),而rs2854275与基线水平左后扣带的体积增大相关(P=0.002,Pc=0.011)。而且在亚组分析中我们观察到这4个位点均与MCI组人群的基线水平的左后扣带回体积相关(rs35445101:P=0.021;rs1130399:P=0.008;rs28746809:P=0.029;rs2854275:P=0.020),并且两个风险位点rs35445101和rs1130399同时被发现与NC组人群的基线水平的左扣带回体积缩小相关(rs35445101:P=0.014;rs1130399:P=0.033)。由以上研究结果进一步参照,参照网站http://hla.alleles.org,SNP rs28746809和rs1130399存在于高加索人群中等位基因HLA-DQB1*03:03或者HLA-DQB1*03:05的携带者,rs2854275存在高加索人群中等位基因HLA-DQB1*02:01的携带者,因而我们的研究结果表明,HLA-DQB1*03:03、HLA-DQB1*03:05和HLA-DQB1*02:01等位基因可能与基线水平的左后扣带回体积的改变有关,左侧后扣带回可能是HLA-DRB1/DQB1基因变异的重要靶向脑区。结论:我们的研究表明在ADNI数据库人群中HLA-A2等位基因与基线水平的海马体积缩小有关,HLA-DRB1/DQB1上的位点(rs35445101、rs1130399和rs28746809)与基线水平的左后扣带回的体积缩小有关,rs2854275与基线水平的左扣带回的体积增大相关。TNF-α上的位点rs2534672和rs2395488与基线水平的左侧颞叶体积增大相关。总之,我们的研究发现了HLA基因变异与AD密切相关的关键脑区结构有关,HLA基因变异可能通过参与AD相关的关键脑区的结构改变来调节AD的易感性。而且通过亚组分析进一步显示HLA基因变异对AD相关的关键脑区的结构改变可能从NC或MCI阶段开始。我们的分析显示了既往从未发现的HLA基因对大脑结构的影响。这一发现有助于揭示HLA基因变异对认知、神经发育和神经退行性病变影响的作用机制,为神经影像在阿尔茨海默病的早期诊断中应用打下基础。然而,仍需借助来自不同的种群数量更多的独立样本进一步研究HLA的遗传变异与AD相关的大脑结构的关系来揭开在这个高度复杂的神经退行性疾病中的HLA基因的神秘面纱。
【学位授予单位】：青岛大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R749.16

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