五羟色胺1A、2A受体基因的多态性和利培酮治疗精神分裂症疗效的关联研究

发布时间：2017-12-14 20:02

  本文关键词：五羟色胺1A、2A受体基因的多态性和利培酮治疗精神分裂症疗效的关联研究

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【摘要】：精神分裂症是一种常见的精神疾病,目前病因未明。大多数学者认为,精神分裂症是遗传因素和环境因素相互作用的结果[1]。分子神经病理学,神经生理学,脑成像和精神药理学的研究结果都提示了精神分裂症可能是一种伴随着许多生化特征异常的神经发育性疾病,包括多巴胺、5-羟色胺、谷氨酸和氨基丁酸等系统的异常。 病因的多样和复杂,使得精神分裂症在治疗方面存在巨大的挑战。临床研究显示,抗精神病药的临床疗效存在明显的个体差异。利培酮作为目前常用的第二代抗精神病药物同样面临着这些问题。20世纪50年代中期发现精神分裂症患者的5-羟色胺系统存在缺陷。自此,5-羟色胺假说被广泛接受,大量研究工作围绕着5-羟色胺系统成员基因是否与精神分裂症以及抗精神病药物疗效相关展开。 药物作用的差异有些是由遗传因素引起的,这就是目前比较热门的研究领域—药理遗传学(pharmacogenetics)。药理遗传学是研究临床药物治疗中个体反应差异的遗传学因素的学科,遗传多态性可引起不同个体在服用药物时的药理学及毒理学的不同效果,从而引起药物治疗效果的差异。 本研究旨在探讨精神分裂症患者在服用利培酮治疗12周后的疗效,探讨HTRIA、HTR2A基因分型与精神分裂症的症状、认知等与利培酮疗效的关系,为进行个体化用药、疗效和副作用预测以及疾病发病机制的研究等方面提供科学的信息。 本研究总入组99例,最终共有83例完成维思通12周治疗。符合美国《精神障碍诊断与统计手册(第4版)》(DSM-Ⅳ)中精神分裂症诊断标准的汉族患者给予利培酮12周的治疗。所有患者入组时均进行PANSS、PSP、TESS、CGI、数字划消测验、瑞文标准推理测验、瞬时记忆测评等评估,在基线留取静脉血3ml,对HTR1A进行全基因测序,选取HTR2A基因的8个多态性位点运用TaqMan等位基因分型技术进行基因型和等位基因频率的分析,同时收集了性别、年龄等一般临床特征。以PANSS减分率、神经认知改变等作为判断临床疗效的指标,以PANSS减分率≥50%为有效,进而探讨影响利培酮疗效的遗传与非遗传因素。 结果1.利培酮治疗精神分裂症疗效较明显,临床症状的改善在有效组和无效组之间有显著差异(P0.05)。2.精神分裂症患者接受利培酮治疗12周末的记忆广度得分较基线得分高；部分数字划消测验得分12周末和基线相比,12周末较高,差异有统计学意义(P0.05)。3.治疗前后相比,甘油三酯(TG)的变化在女性患者中较男性患者大,差异有统计学意义(P0.05)；女性患者的TG在12周末高于基线,差异显著(P0.05)。男性和女性的BMI相比,治疗12周末体重明显增加,差异有统计学意义(P0.05)。4HTR1A基因共筛查到7个位点有突变的基因型,分别为rs878567, rs1800046, rs144302912, rs6449693, rs199803462, rs201274096, rs75236124,其中rs144302912, rs199803462, rs201274096和rs75236124只筛查到纯合子,没有发现杂合子。其余3个位点rs878567,rs1800046和rs6449693的基因型分布达到遗传平衡,其基因型频率和等位基因频率与利培酮疗效、智力、记忆力、注意力和副反应等无统计学相关,且未发现有阳性意义的单倍型(P0.05)。5.HTR2A基因检测的8个位点,分别为rs2296972, rs6314, rs6311, rs6313, rs985933, rs3125, rs2760345, rs6312。其中rs2296972只有一种基因型AA,rs6314只有一种基因型GG,不具有多态性。rs6312基因型只有纯合子,未发现杂合子,余SNPs位点基因型分布达到遗传平衡。6.HTR2A基因的rs3125的CC基因型和CG基因型在有效组和无效组之中有统计学差异(P0.05),且CC基因型和等位基因C更易有效。余4个位点(rs6311, rs2760345, rs6313, rs985933)与利培酮疗效并未发现明显的统计学相关,同时未发现其与精神分裂症患者的智力、记忆力、注意力以及副反应等的相关性,且未发现有阳性意义的单倍型(P0.05)。 结论1.利培酮治疗精神分裂症疗效显著,可能对部分认知功能有改善作用。2.HTR1A基因的rs878567, rs1800046及rs6449693的多态性可能与利培酮治疗精神分裂症的临床疗效无关。3HTR2A基因的rs3125可能和利培酮治疗精神分裂症的临床疗效有关；余下位点rs6311, rs2760345, rs6313, rs985933可能与利培酮治疗精神分裂症的临床疗效无关。
【学位授予单位】：昆明医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2014
【分类号】：R749.3

【参考文献】

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1 曾朝阳;单核苷酸多态性[J];国外医学(分子生物学分册);2001年03期

2 江开达,罗星光,王红霞,林嗣翠,钱伊萍,江三多,杨晓敏,顾牛范;5-HT_(2a)受体基因T102C多态性与利培酮疗效的关联分析[J];临床精神医学杂志;1999年01期

3 刘铁桥,陈晓岗,赵靖平,徐利敏;抗精神病药的遗传药理学研究[J];中华精神科杂志;2004年03期

4 邓红,刘协和,孙学礼;精神分裂症的分子遗传学研究进展[J];中华医学遗传学杂志;2000年06期

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本文编号：1289164