云南汉族早发阿尔茨海默病家系的遗传学研究

发布时间：2017-12-16 21:37

  本文关键词：云南汉族早发阿尔茨海默病家系的遗传学研究

  更多相关文章： 早发家族性阿尔茨海默病 PSEN1 mtDNA 基因突变

【摘要】：阿尔茨海默病(Alzheimer's disease, AD)俗称老年痴呆,通常在65岁起病,是一种常见神经退行性疾病。临床以认知功能渐进损害,行为和人格改变为主要临床表现。AD是最为常见的痴呆,65岁以上人群发病率约4.4%。早发家族性阿尔茨海默病(EOFAD)是以65岁前发病、明确的家族史、病情进展快为特征。EOFAD的常见致病基因有：淀粉样前体蛋白基因(APP)、早老素1基因(PSEN1)和早老素2基因(PSEN2)。目前,这三个常见致病基因上已超过260个突变被检测出来,其中位于PSEN1的突变最多。突变可能导致Aβ42/Aβ40的比率异常,但具体病理机制还不清楚。EOFAD少见、有高度的遗传性,对其进行遗传学研究,将提供一个独有的视角和方法来探索AD的发病机制。目前,在中国汉族人群中对EOFAD的遗传学研究较少,还没有云南地区的EOFAD的遗传学研究报道。鉴于此,我们开展了云南地区EOFAD的遗传学研究,分为三部分。首先,云南地区汉族EOFAD常见致病基因的筛查并研究云南EOFAD家系样本的临床表型。我们收集到来自云南的4个EOFAD家系样本,开展了详细的临床病史采集和神经心理测验等检查,以及PSEN1、PSEN2、APP基因和APOE基因变异的突变筛查。结果在于2个EOFAD家系中的PSEN1基因中检测到两个突变：p.R352C和p.M233L,其中p.R352C突变为首次报道。进一步分析提示这两个突变可能存在致病性。其中p.M233L突变与显著的早发、快速的病程进展和神经症状等主要临床特征相关联；而p.R352C与逐渐发展的痴呆、精神症状和慢性的病程相关。提示位于PSEN1基因上的不同位点的突变所致AD的临床表型存在异质性。我们的发现丰富了人类AD致病基因的突变谱。然后,使用全基因组外显子测序的检测方法对潜在的EOFAD机制进行研究。我们对两个无已知致病突变的EOFAD-2和EOFAD-3先证者进行了全基因组外显子测序。在EOFAD-2的先证者中没有发现任何致病性变异,而在EOFAD-3先证者中发现了26个潜在的致病突变。通过共表达分析,其中73%(19/26)的基因形成了一个基因共表达网络,提示它们可能在某个共同的通路发挥作用。这些变异可能协同之前检测出的APOE ε4/ε4一起作用,促进了该家系先证者的早期发病。最后,展开了具有潜在母系遗传的EOFAD家系线粒体DNA (mtDNA)全序列变异研究。AD的病理机制还不清楚,其神经退行性病变存在多种假说,线粒体的功能障碍和氧化应激是重要的一个假说。mtDNA的线粒体单倍型类群变异和mtDNA稀有变异已被发现与神经退行性变疾病和过早神经衰老相关。mtDNA的线粒体单倍型类群变异和mtDNA稀有变异可能对AD的发病或临床表型产生影响。本研究筛选出4个具有母系遗传特征的家系样本进行了线粒体DNA全序列变异研究,在其中2个家系中发现4个枝端非同义突变。通过对这些变异进行系统发育分析、保守性分析、致病性分析和数据库检索,本研究发现m.8978TC变异是mtDNA稀有变异,且可能具有潜在的致病性,变异的致病性还有待进一步的功能验证。总之,我们基于对云南早发阿尔茨海默病家系在已知AD致病基因、新的可能致病基因和线粒体基因的突变筛查研究的理论将将有助于EOFAD家系的患者及其亲属的遗传学咨询、预防和干预。
【学位授予单位】：云南大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R749.16

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