汉族人群中CACNA1C、ITIHs家族基因与精神分裂症、重度抑郁症的关联研究

发布时间：2017-12-27 16:49

本文关键词：汉族人群中CACNA1C、ITIHs家族基因与精神分裂症、重度抑郁症的关联研究　出处：《上海交通大学》2014年博士论文　论文类型：学位论文

【摘要】：精神疾病是指在遗传和环境因素共同作用下大脑功能失调，从而导致认知、情感、意志和行为等精神活动出现不同程度障碍的疾病。对家系、双生子和寄养所做的研究结果均表明遗传因素在精神疾病的致病诱因中占据相当比例。利用关联研究，人们找到了一些与精神疾病相关的遗传易感基因或位点。尽管这些关联研究的结果不尽相同，同样的结果也很少能在不同人群中重复证实，但确实存在部分基因或SNP位点能够在不同人群中被一致性重复证实。钙离子通道CACNA1C基因和ITIHs家族基因就是很好的例子，二者在不同的人群中被一致发现是多种精神疾病共享的风险基因。为了调查CACNA1C基因和ITIHs家族基因区域ITIH1-ITIH3-ITIH4区是否也是汉族人群中精神分裂症和抑郁症的遗传易感基因或区域，我们采用Haploview软件，分别选取了CACNA1C基因内11个SNP位点和ITIH1-ITIH3-ITIH4区域内的7个标签SNP位点，采用TaqMan基因分型技术在Fludigm EP1平台上，对1,235个精神分裂症患者，1,045个重度抑郁症患者和1,235个正常对照组进行基因分型，对得到的基因分型数据进行病例对照关联分析。此外利用生物信息学方法，对CACNA1C基因和ITIHs家族基因：ITIH1、ITIH3和ITIH4基因对应的蛋白进行蛋白质与蛋白质相互作用分析，构建蛋白质与蛋白质相互作用网络并对网络中具有相互作用的蛋白进行功能富集分析，然后利用文本挖掘搜索得到的富集功能与精神疾病和抑郁症相关文献，得出结论。实验的主要结果如下：（1）对于CACNA1C基因，我们证实rs1006737不仅与精神分裂症相关联(Pallele=0.0014，Pgenotype=0.006，OR=1.384[95%CI=1.134~1.690])，而且与重度抑郁症关联(Pallele=0.0007，Pgenotype=0.003，OR=1.425[1.160~1.752])。经Bonferroni多重检验校正后，该位点仍然与精神分裂症(Pallele=0.014)和重度抑郁症(Pallele=0.007，Pgenotype=0.03)显著关联；同时我们还证实rs2239015，rs2283290和rs2239037与精神分裂症显著关联(rs2239015：Pallele=0.0003，Pgenotype=0.0015，OR=1.249[95%CI=1.100~1.400]； rs2283290： Pallele=0.039，OR=1.181[95%CI=1.008~1.384]； rs2239037： Pallele=0.008， Pgenotype=0.016，OR=0.859[95%CI=0.768~0.961])，经Bonferroni校正后，rs2239015仍与精神分裂症显著关联(Pallele=0.003，Pgenotype=0.015)。将精神分裂症和重度抑郁症视为一个整体病例进行分析后，我们发现rs1006737和rs2239015与合并病例同样存在显著关联(rs1006737：Pallele=0.0002，Pgenotype=0.001，OR=1.403[1.174~1.677]；rs2239015：Pallele=0.001，Pgenotype=0.005，OR=1.249[1.100~1.400])；经过Bonferroni多重检验校正后，rs1006737和rs2239015仍然与合并病例显著关联（rs1006737：Pallele=0.002，Pgenotype=0.01；rs2239015：Pallele=0.01)。（2）对于ITIHs家族基因区域ITIH1-ITIH3-ITIH4区，我们发现rs2710322、rs1042779、rs17331151、rs3821831在Bonferroni多重校正之前与精神分裂症显著关联(rs2710322： Pallele=0.0003， Pgenotype=0.001，OR[95%CI]=1.278[1.117~1.462]； rs1042779： Pallele=0.008， Pgenotype=0.017，，OR[95%CI]=1.164[1.040~1.303]； rs17331151： Pallele=0.015，OR[95%CI]=1.322[1.054~1.658])； rs3821831： Pgenotype=0.04，OR[95%CI]=1.044[0.866~1.258])。rs2710322、rs1042779、rs3821831在Bonferroni多重校正之前与重度抑郁症也存在关联(rs2710322： Pallele=0.01，OR[95%CI]=0.840[0.735~0.959]； rs1042779： Pallele=0.007， Pgenotype=0.012，OR[95%CI]=1.178[1.047~1.326]； rs3821831： Pallele=0.0005， Pgenotype=0.001，OR[95%CI]=1.426[1.156~1.760])。经Bonferroni多重校正后，rs2710322与精神分裂症依然显著相关(Pallele=0.0018，Pgenotype=0.006)；rs3821831与重度抑郁症显著关联(Pallele=0.003，Pgenotype=0.006)；而rs1042779与精神分裂症（Pallele=0.048）和重度抑郁症（Pallele=0.042）存在弱关联。将精神分裂症和重度抑郁症作为一个整体病例进行分析，我们发现rs1042779、rs17331151和rs3821831与合并病例显著关联（rs1042779： Palles=0.002， Pgenotype=0.003，OR[95%CI]=1.171[1.060~1.292]； rs17331151： Pallele=0.029，OR[95%CI]=1.240[1.022~1.504]； rs3821831： Palle=0.038， Pgenotype=0.002，OR[95%CI]=1.193[1.010~1.410]）。经Bonferroni校正后，rs1042779和rs3821831与合并病例同样显著关联（rs1042779：Palles=0.012，Pgenotype=0.018；rs3821831：Pgenotype=0.012）。（3）利用生物信息学方法，对我们证实的精神分裂症和重度抑郁症遗传易感基因：CACNA1C基因和ITIHs家族基因（ITIH1、ITIH3和ITIH4基因）对应的蛋白进行蛋白质与蛋白质相互作用分析，我们发现CACNA1C蛋白与ITIH家族中的ITIH3蛋白有直接相互作用，而ITIHs家族的三个蛋白能够直接或者间接的构成蛋白互作网络。功能富集分析显示，CACNA1C蛋白功能主要富集在参与离子转运生物学过程、参与细胞离子通道复合物组成、构成离子运输蛋白质功能域和参与钙离子信号通路、MAPK信号通路、GnRH信号通路等方面；而ITIHs家族蛋白功能富集在参与透明质酸代谢过程、粘多糖代谢过程、氨基聚糖代谢过程、组成细胞外基质区、激活酶抑制剂和参与A型血管性血友病因子的结构域等方面。而这些CACNA1C蛋白和ITIHs家族蛋白所富集的功能中的部分功能，被认为在精神分裂症和抑郁症发生的神经生物学过程中发挥着重要作用。文本挖掘证实已有研究证实这些富集的功能中的部分功能与精神分裂症或者抑郁症存在关联。总之，在中国汉族人群中，我们证实CACNA1C基因和ITIHs家族基因组成的区域ITIH1-ITIH3-ITIH4区是精神分裂症和重度抑郁症共享的遗传易感基因或区域，这进一步证明共享的遗传风险存在于精神分裂症和重度抑郁症的生发过程中。同时证实CACNA1C蛋白与ITIH家族蛋白有相互作用，功能富集分析得到了二者功能的富集范围，文本挖掘揭示已有研究证实一部分富集的功能与精神分裂症或者抑郁症相关。本研究得到的CACNA1C基因和ITIHs家族基因与神分裂症和重度抑郁症关联性及二者对应蛋白之间的相互作用的结果，为精神疾病生物学研究奠定了基础，为常见变异/多个疾病假说提供了进一步的实验证据，也为精神疾病的诊断及病因学分析提供了借鉴和参考。
[Abstract]:Mental illness refers to the disorder of brain function under the joint action of genetic and environmental factors, which leads to mental disorders such as cognition, emotion, willpower and behavior. The results of studies on families, twins and foster care showed that the genetic factors accounted for a considerable proportion of the causes of mental illness. By using association studies, some genetic susceptibility genes or loci related to mental illness have been found. Although the results of these association studies are different, the same results can rarely be repeated in different populations. However, there are some genes or SNP loci can be consistently confirmed in different populations. Calcium channel CACNA1C gene and ITIHs family gene is a good example. The two are found to be risk genes shared by many mental disorders in different populations.
【学位授予单位】：上海交通大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2014
【分类号】：R749

【参考文献】