叶酸缺乏加速阿尔茨海默病淀粉样蛋白的生成并影响小鼠的认知功能

发布时间：2016-10-24 08:38

  本文关键词：叶酸缺乏加速阿尔茨海默病淀粉样蛋白的生成并影响小鼠的认知功能，由笔耕文化传播整理发布。

《北京协和医学院》 2014年

叶酸缺乏加速阿尔茨海默病淀粉样蛋白的生成并影响小鼠的认知功能

隋小龙  

【摘要】：背景：流行病研究表明,叶酸水平与认知功能相关,低叶酸可导致认知功能下降,其与阿尔茨海默病(Alzheimer's Disease, AD)的发病也有关系。叶酸作为调节一碳循环的辅助因子,对多种甲基化的生物合成起到间接的调控作用。其中最主要的是DNA中碱基的合成和DNA、组蛋白的甲基化维持,碱基合成的减少影响DNA的损伤修复过程,导致神经细胞增值受阻和凋亡；DNA、组蛋白的甲基化关系到基因的表达,并与AD的中相关蛋白表达异常有直接的关系,造成认知功能障碍等一系列改变。AD是一种严重影响老年人生活质量的疾病,其主要的临床表现为进行性的认知功能下降。作为一种异质性疾病,AD病因学的研究仍未取得突破性进展,除了以基因突变为特征的家族性AD以外,90%的AD为散发性的,其没有明确的病因,发病与环境因素有直接关系,在经历很长的症状前期后,才会出现一系列的AD病理改变和认知障碍,这无疑给在体内其发病机制的研究增加难度,因此,我们以叶酸缺乏这一AD的危险因素,研究其与散发性AD的关系。本文将建立叶酸缺乏小鼠模型,探讨单一叶酸缺乏对小鼠APP代谢及认知功能的影响。 方法：将30只雌性8周龄C57BL/6J小鼠随机分成两组,叶酸缺乏(FolateDeprivation, FD)组和正常对照(Normal Control, NC)组,干预6周后,进行行为学分析,安乐死后的小鼠取出脑组织通过western blotting^免疫组化分析其APP和其代谢酶(ADAM10、ADAM17、BACE1、PS-1)水平的变化；ELISA分析其代谢产物Aβ40与Aβ42的变化；Real-time PCR分析改变的APP代谢酶在转录水平的变化,研究叶酸缺乏对小鼠空间长时学习和记忆和APP代谢酶及相关产物的影响。 结果：与NC组相比,FD组小鼠学习记忆功能明显减退,参与淀粉样前体蛋白的Aβ生成途径的酶(BACE1)明显增多,非Aβ生成途径的酶(ADAM10、ADAM17)没有改变,γ-分泌酶催化核心PS-1增多,Aβ42的生成增多。转录水平上,PS-1mRNA的表达上调,BACE1没有改变。 结论：叶酸缺乏会导致小鼠APP的Aβ生成途径的酶(BACEl)增多,PS-1上调,导致其分解为更多的毒性Aβ42,可能与小鼠的认知功能下降有直接关系。

【关键词】：
【学位授予单位】：北京协和医学院
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2014
【分类号】：R749.16
【目录】：

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