利培酮的药物基因组学和高血压的分子遗传学

发布时间：2018-03-20 19:25

本文选题：精神分裂症　切入点：抗精神病药物　出处：《上海交通大学》2012年博士论文　论文类型：学位论文

【摘要】：精神分裂症（OMIM编号181500）是一种常见的严重精神疾病，它具有80～85％的遗传力。苯异唑衍生物利培酮被广泛用作治疗精神分裂症及其他相关精神疾病的一线用药。作为第二代抗精神病药物中的一种，利培酮具有许多优点，包括较低的锥体外系副反应（EPS）发生率、较高可能的临床改善、对阳性症状和阴性症状都有广泛的疗效、较低的复发率以及非常低的迟发性运动障碍风险。但不论是治疗疗效还是不良副反应，利培酮的治疗反应具有相当明显的个体差异。那些参与药物代谢与药物动力学基因的遗传多态性被认为是导致这种药物反应多样性的原因。药物基因组学即是研究遗传多态性是否以及如何影响药物反应的科学。然而，前人的药物基因组学研究仅仅能解释小部分的利培酮药物反应多样性。在本论文的第一部分，笔者在130名中国汉族精神分裂症住院病人中检验利培酮八周单药治疗的临床疗效与5-羟色胺受体7基因（HTR7）、组胺受体3基因（HRH3）和组胺受体4基因（HRH4）之间的关系。以简明精神病量表和阳性与阴性症状量表的打分改变表征利培酮的治疗疗效，然后利用卡方分析、单倍型分析、方差分析（ANOVA）和受试者工作特征曲线（ROC）分析等统计学分析方法来评估遗传因素对利培酮疗效的影响。结果表明HTR7基因多态性与利培酮疗效之间不存在显著关联，而HRH3基因的两个标签SNP都与利培酮疗效显著地关联，同时HRH4基因也被检测到与利培酮疗效显著关联。这些结果首次提供HRH3基因和HRH4基因可能作为预测利培酮疗效分子标记的证据，并提示组胺受体基因与精神分裂症治疗之间的新的病理学联系。原发性高血压（OMIM编号145500）是高血压的最常见形式，影响大约95％的高血压病人。高血压是中风、心肌梗塞、心衰竭、主动脉瘤、外周动脉疾病等的主要风险因子，也会导致慢性肾脏疾病。自主神经系统被认为在高血压的发病中发挥着至关重要的作用，虽然详细的病理学仍不清楚。许多信号通路被公认影响到高血压，包括肾素-血管紧张素系统、儿茶酚胺-肾上腺素系统、PYY-神经肽Y系统以及嗜铬粒蛋白A-儿茶酚抑素系统。在本论文的第二部分，笔者首先研究神经肽Y受体2基因（NPY2R）存在哪些自然发生的遗传多态性以及这些多态性位点是否通过分子生物学功能而发挥病理生理学功效。通过系统性的扫描NPY2R基因，高频多态性位点主要发现位于启动子区，，特别是其中的三个启动子SNP可以改变所在基因的基因表达活性。通过与相应转录因子的cDNA或siRNA的共转染，笔者发现这三个启动子SNP中每一个都会改变一个转录因子的结合位点。这些结果表明NPY2R基因启动子区的高频多态性位点是功能性位点，它们可能因此在人群中影响心血管疾病和代谢疾病的致病风险。然后笔者深入研究了之前发现在人群中与血浆儿茶酚抑素浓度高度连锁的ATP6V0A1基因多态性位点的分子生物学功能。利用荧光素酶报告系统和体外转录/翻译系统，3’-UTR区的多态性位点T+3246C被发现会影响所在基因的表达。通过与microRNAhsa-miR-637前体或特异的抑制剂共转染，表明该位点对基因表达的影响是由于改变了microRNA的结合。考虑到ATP6V0A1基因在液泡H+-ATPase中的关键作用，可以预计其基因表达的改变会影响细胞液泡的pH值。正如该预测，利用CHGA/EGFP嵌合体荧光值来监测pH值发现表达不同等位基因ATP6V0A1基因的细胞具有不同的嗜铬颗粒pH值。使用巴佛洛霉素A1来提升液泡pH会降低PC12细胞中嗜铬粒蛋白A前体与其片段产物的浓度比，虽然片段产物的组成成分没有定性的改变（利用蛋白质免疫印迹和基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱（MALDI-TOF））。利用CHGA/EAP嵌合体还发现巴佛洛霉素A1的处理也会抑制细胞的调控性胞吐分泌。这些结果引出了循环系统自主神经控制中的新的mRNA翻译水平的分子调控机制，并为高血压等心血管疾病的病因学和病理学提供新的研究方向。
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【学位授予单位】：上海交通大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2012
【分类号】：R749.3

【参考文献】