早期生长反应因子3基因转染精神分裂大鼠的多模态功能磁共振成像研究

发布时间：2018-04-10 17:29

本文选题：精神分裂症 + 模型　；参考：《北京协和医学院》2013年博士论文

【摘要】：第一部分EGR3基因转染精神分裂大鼠模型的建立目的：通过转染大鼠海马组织EGR3基因慢病毒颗粒,制作转基因精神分裂大鼠模型。方法：健康雄性4周龄Sprague-Dawley大鼠24只,随机分为假手术组、EGR3基因转染精神分裂组(模型组)、利培酮治疗组和对照组。将携带有绿色荧光蛋白(GFP)的慢病毒颗粒定位注射于假手术组大鼠的双侧海马齿状回区域。将携带有EGR3基因的慢病毒颗粒定位注射于EGR3基因转染精神分裂组和利培酮治疗组大鼠的双侧海马齿状回区域。利培酮治疗组大鼠于术后2周,给予腹腔注射利培酮。对照组仅给予生理盐水。并对4组大鼠进行行为学实验和Morris水迷宫实验检测。结果：与对照组和假手术组相比,在30分钟总路程中模型组的大鼠总路程低于正常组；模型组大鼠逃避潜伏期时间明显延长(P0.05),工作记忆能力较差,具备精神分裂症临床行为学特点,给予利培酮治疗能逆转上述现象。结论：转染EGR3基因能成功建立精神分裂症动物模型。第二部分EGR3基因转染精神分裂大鼠海马和丘脑的磁共振质子波谱分析目的：通过1H-MRS研究检测EGR3基因转染精神分裂大鼠模型双侧海马及丘脑的神经代谢物含量,探讨EGR3基因转染精神分裂大鼠海马及丘脑的1H-MRS特点。方法：使用3.OT场强MR扫描仪,对24只大鼠磁共振质子波谱检测。采用飞利浦MR扫描仪自带软件包进行波谱分析。在EGR3基因转染精神分裂组(模型组)、假手术组、利培酮治疗组和对照组之间,比较双侧海马及丘脑的NAA, Cho, Cho/Cr, NAA/Cr的值。结果：与假手术组、利培酮治疗组、对照组比较,模型组海马的Cho差异有统计学意义(F=7.545,p=0.002),模型组海马的Cho代谢明显高于假手术组、利培酮治疗组、对照组(P0.05)。模型组丘脑的NAA差异有统计学意义(F=6.831,p=0.004)；模型组丘脑的NAA/Cr差异有统计学意义(F=3.580,p=0.037),模型组丘脑的NAA及NAA/Cr代谢明显低于假手术组、利培酮治疗组、对照组(P0.05)。结论：用1H-MRS检测精神分裂症海马及丘脑的神经代谢物含量可作为一项重要的神经生物学指标,1H-MRS可作为精神分裂症早期影像学诊断和疗效评价的重要手段。第三部分EGR3基因转染精神分裂大鼠相关脑区的静息状态fMRI研究目的：利用TCA方法及多变量Granger因果模型分析静息状态下精神分裂大鼠经过利培酮治疗前后的双侧前额叶、双侧海马及双侧丘脑的功能改变及相互之间的Granger因果关系改变,为精神分裂症的临床诊断、治疗和预后判断提供科学依据。方法：使用3.OT场强MR扫描仪(型号:achieva,飞利浦,荷兰),对于24只大鼠进行大脑fMRI扫描。兴趣区选择与精神分裂症相关脑区的双侧前额叶、双侧海马、双侧丘脑。利用时间簇分析TCA(time cluster analysis)方法来研究双侧海马、额叶、丘脑的平均信号强度值。利用认知神经科学的有效连接度研究方法-多变量Granger因果模型方法来研究三个脑区在静息态下的信息交互模式。结果：双侧前额叶的平均信号强度值在假手术组、利培酮治疗组、模型组、对照组之间相比较均有统计学差异(F=398.323,p=0.000)。平均信号强度值趋势为模型组对照组利培酮治疗组假手术组。双侧丘脑在假手术组、利培酮治疗组、模型组、对照组之间相比较,统计学上没有差异(F=2.198,p=0.120)。双侧海马的平均信号强度值在假手术组、利培酮治疗组、模型组、对照组之间相比较均有统计学差异(F=414.100,p=0.000)。平均信号强度值趋势为模型组对照组利培酮治疗组假手术组,通过研究发现转基因组的双侧前额叶与双侧海马的平均信号强度值差异比较没有统计学差异。对照组、模型组、假手术组共同存在着双侧海马向双侧丘脑的Granger因果输入。三组之间不同的是,模型组双侧海马和双侧前额叶为双向Granger因果连接和双侧前额叶对双侧丘脑的单向Granger因果连接,经过利培酮治疗后为双侧海马向双侧前额叶单向Granger因果输入,双侧前额叶向双侧丘脑单向Granger因果输入,双侧海马和双侧丘脑双向Granger因果输入。结论：精神分裂症大鼠的精神分裂症相关脑区发生功能改变,即双侧前额叶及双侧海马的活动性增强,双侧海马与双侧前额叶为双向Granger因果连接和双侧前额叶对双侧丘脑为单向Granger因果连接。利用TCA方法及多变量Granger因果模型对这些脑区进行分析,可以为抗精神分裂症药物治疗的有效性提供一种新的评价手段。第四部分EGR3基因转染精神分裂大鼠相关脑区的弥散张量成像研究目的：通过对EGR3基因转染精神分裂大鼠海马、丘脑和前额叶的弥散张量成像研究,了解精神分裂症相关脑区的脑白质纤维连接情况。方法：使用3.OT场强MR扫描仪和大鼠专用线圈,对24只大鼠磁共振弥散张量及纤维追踪成像。使用MedINRIA软件进行弥散张量及纤维束追踪数据处理。在EGR3基因转染精神分裂组(模型组)、假手术组、利培酮治疗组和对照组之间,在全脑及精神分裂症相关脑区海马、丘脑和前额叶比较纤维束体积、数量、平均长度、各向异性分数(FA)、表观弥散系数(ADC)、相对异性分数(,RA)和容积比(VR)。并分析各相关脑区纤维连接情况。结果：与假手术组、利培酮治疗组、对照组比较,模型组左侧海马的纤维束的体积有统计学差异(p0.05),通过左侧海马齿状回的纤维束的体积明显减少。模型组双侧海马纤维束的体积和数目,均有统计学差异(p0.05),通过双侧海马的纤维束的体积和数目明显减少。对大鼠精神分裂相关脑区纤维连接分析结果显示,在对照组、假手术组、利培酮治疗组、EGR3基因转染精神分裂组之间,左侧和右侧的相关脑区之间几乎没有纤维束连接。同侧相关脑区有大量脑白质纤维束连接。在EGR3基因转染精神分裂组、对照组、假手术组、利培酮治疗组之间比较,通过左前额叶-左海马、左海马-左丘脑、左前额叶-左海马-左丘脑之间的纤维束体积有显着性差异(p0.05),EGR3基因转染精神分裂组纤维束体积明显减少。此外,EGR3基因转染精神分裂组通过左海马-左丘脑、左前额叶-左海马-左丘脑的纤维束数目也明显减少(p0.05)。结论：海马为精神分裂症最先损害的脑区,而且左侧比右侧明显。海马纤维束体积和数量减少是精神分裂症最敏感的检测指标。对精神分裂症的相关脑区弥散张量及纤维束追踪成像,能够反映精神分裂症脑白质纤维连接情况,对明确精神分裂症发病的结构学基础有重要意义。弥散张量及纤维束追踪成像可作为精神分裂症早期影像学诊断的重要手段。
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【学位授予单位】：北京协和医学院
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2013
【分类号】：R445.2;R749.3

【参考文献】