2型糖尿病和精神分裂症伴发糖尿病患者认知功能及基因多态性研究

发布时间：2018-07-26 06:46

【摘要】：糖尿病是一种遗传和环境因素相互作用的代谢性疾病。2007年~2008年，中华医学会糖尿病分会调查发现中国人群糖尿病发病率为9.7%。2型糖尿病占全部糖尿病病例的85~90%。2型糖尿病发病机制主要是胰岛素抵抗导致的胰岛素活性受损和胰岛β细胞功能异常导致的胰岛素相对缺乏。目前伴发精神障碍的糖尿病病人越来越多，且以抑郁、焦虑、神经衰弱和情感不稳最为多见，所以糖尿病、精神医学间的关系目前越来越受到关注。精神分裂症是一种复杂的遗传性疾病，全球人口发病率为1%。有研究显示，精神分裂症患者不管是否使用抗精神病药物，均存在患2型糖尿病和糖耐量受损的风险，且精神分裂症是糖尿病的独立危险因素。有研究显示精神分裂症与2型糖尿病的发病呈正相关。精神分裂症患者2型糖尿病的患病率是普通人群的2~4倍。许多研究也报道了大约50%以上的精神分裂症患者有2型糖尿病家族史，高于健康对照组（4.6%），这就说明遗传因素可能在精神分裂症和2型糖尿病的相关性上起着一定的作用。有研究认为，以上发现可能提示多基因遗传病如精神分裂症和2型糖尿病之间存在某些相同的遗传基础，只是因为遗传背景和环境条件的不同而使外在表现型出现了差异。目前国内外对精神分裂症与2型糖尿病的遗传相关性的研究已有报道。为验证此两种疾病间的遗传相关性,进行遗传学方面的研究是非常必要的。搜索两种疾病的共享基因的方法之一是通过内在表型搜索。脑源性神经营养因子（BDNF）既参与神经突触重塑，神经的生长、营养和修复，又参与糖代谢。BDNF与学习记忆等认知功能相关，脑源性神经营养因子（BDNF）与2型糖尿病胰岛素抵抗、空腹血糖等相关，胰岛素抵抗、空腹血糖是糖尿病可遗传的内在表型；精神分裂症患者存在认知损伤，脑源性神经营养因子（BDNF）与精神分裂症患者即刻记忆等认知功能相关，学习记忆是精神分裂症患者可遗传的内在表型，所以BDNF可作为两种疾病的假设共享基因进行研究。研究显示2型糖尿病和精神分裂症患者均存在认知受损。精神分裂症患者认知障碍涉及多个领域，如记忆力，注意力，感知和处理速度。2型糖尿病是一种复杂的内分泌疾病，可导致一系列并发症，且与认知功能障碍有关。而关于2型糖尿病患者认知功能障碍方面的研究结果不一致。但2型糖尿病常见的认知受损是言语、记忆和处理速度。提示同时患两种疾病可能导致认知功能障碍的发生率和程度增加。然而，关于精神分裂症伴发糖尿病患者的认知功能障碍的报道很少。目前只有一项关于西方人群的研究是针对这个领域的，此项研究得出一个初步的结果，即精神分裂症伴发糖尿病组比精神分裂症组的认知损伤严重。因此这项研究值得在一个非西方文化的人群中重复研究验证，如中国汉族人群。本研究首先比较了精神分裂症伴发糖尿病、精神分裂症未伴发糖尿病、2型糖尿病及健康对照组四组的认知功能，研究精神分裂症伴发糖尿病、精神分裂症未伴发糖尿病、2型糖尿病是否均存在认知受损，精神分裂症伴发糖尿病认知受损是否最重；ELISA法（Enzyme-Linked Immu-nosorbent Assay）测定四组血清BDNF水平，分析其与各组认知功能的关系；其次研究了与2型糖尿病相关的BDNF、锰超氧化物歧化酶（MnSOD）和肥胖相关基因（FTO）的7个位点多态性与2型糖尿病及其认知功能的相关性，并研究这7个位点多态性在2型糖尿病中的交互作用；第三部分探讨了BDNF是否为精神分裂症和2型糖尿病的共享基因，BDNF基因多态性与精神分裂症认知及临床指标的相关性，BDNF基因多态性是否与精神分裂症患者糖尿病发病相关。第一部分精神分裂症伴发糖尿病患者认知功能研究目的：比较精神分裂症伴发糖尿病、精神分裂症未伴发糖尿病、2型糖尿病和健康对照组四组的认知功能，探讨血清BDNF水平与各组认知功能的关系。方法：精神分裂症伴发糖尿病55例、精神分裂症未伴发糖尿病127例、2型糖尿病72例和健康对照组190例，四组性别、年龄和受教育程度匹配，均为中国汉族人群。精神分裂症的诊断符合DSM-IV诊断标准，2型糖尿病的诊断符合1999年WHO糖尿病诊断标准。收集所有受试者的人口学资料及临床生化指标资料，对所有研究对象进行RBANS量表评分（重复性成套神经心理状态测验），对精神分裂症伴发及未伴发糖尿病患者进行PANSS量表评估（阴性和阳性症状量表），ELISA法检测4组血清BDNF水平。结果：⑴人口统计学和临床信息：精神分裂症伴发糖尿病组的平均空腹血糖水平（8.3±1.2mmoL/L）和2型糖尿病组的平均空腹血糖水平（9.5±2.3mmoL/L）均高于健康对照组（5.1±0.7mmoL/L）。精神分裂症伴发糖尿病组的平均甘油三酯水平（2.4±1.4mmoL/L）高于健康对照组（1.7±1.1mmoL/L）（P＜0.05）。与健康对照组相比，精神分裂症伴发糖尿病和2型糖尿病组的腰围尺寸较高（P＜0.05）。精神分裂症伴发糖尿病组和精神分裂症未伴发糖尿病组空腹血糖和血清胆固醇水平低于2型糖尿病组（P＜0.05）。精神分裂症伴发糖尿病组甘油三酯水平显著高于精神分裂症未伴发糖尿病和2型糖尿病组（P＜0.05）。精神分裂症伴发糖尿病组空腹血糖水平也高于精神分裂症未伴发糖尿病组（P＜0.05）。此外，这项研究显示这些受试对象间身高、臀围、体重、体重指数、高密度脂蛋白和低密度脂蛋白间无显着性差异（P＞0.05）。 ⑵四组的认知功能比较：经析因方差分析发现，2型糖尿病和精神分裂症在即刻记忆评分上存在交互作用（F糖尿病×精神分裂症=6.073,P=0.019），而在其他RBANS评分上未发现二者的交互作用，提示2型糖尿病加重了精神分裂症患者的即刻记忆损伤。总体而言，与健康对照组相比，精神分裂症伴发糖尿病组、精神分裂症未伴发糖尿病组和2型糖尿病组均存在认知受损。精神分裂症未伴发糖尿病患者RBANS评分，除视觉空间、注意力（P＞0.05）外，其他子项评分均低于健康对照组（P＜0.05）。精神分裂症伴发糖尿病患者RBANS评分，除视觉空间（P＞0.05）外，其他子项评分均低于健康对照组（P＜0.05）。2型糖尿病患者即刻记忆和延迟记忆评分均低于健康对照组（P＜0.05）。精神分裂症伴发糖尿病组即刻记忆评分低于精神分裂症未伴发糖尿病、2型糖尿病和健康对照组（P＜0.05）。精神分裂症伴发糖尿病组RBANS总分低于精神分裂症未伴发糖尿病和健康对照组（P＜0.05）。精神分裂症组RBANS总分低于健康对照组（P＜0.05）。 ⑶四组的血清BDNF水平比较：经析因方差分析发现，2型糖尿病与精神分裂症在血清BDNF水平上存在交互作用（F糖尿病×精神分裂症=111.481,P＜0.001），提示2型糖尿病对精神分裂症患者血清BDNF水平有协同作用；独立样本t检验进行组间单独效应比较，发现精神分裂症伴发糖尿病（t=-17.578,P＜0.001）、精神分裂症未伴发糖尿病（t=-8.015,P＜0.001）及2型糖尿病（t=-8.312,P＜0.001）患者血清BDNF水平均低于正常对照组；精神分裂症伴发糖尿病组血清BDNF水平低于精神分裂症未伴发糖尿病组（t=-10.153,P＜0.001）和2型糖尿病组（t=-6.518,P＜0.001）。 ⑷血清BDNF水平与病例组间认知及临床指标的相关性 ①精神分裂症伴发糖尿病患者血清BDNF水平与即刻记忆呈正相关（r=0.345,P=0.005），与年龄呈负相关（r=-0.293,P=0.015）；年龄（r=-0.337,P=0.006）、空腹血糖（r=-0.274,P=0.021）与即刻记忆呈负相关；经多元逐步回归分析，年龄（t=-2.249,P=0.029）、空腹血糖（t=-2.400,P=0.020）、BDNF（t=2.022,P=0.048）均进入方程，即控制年龄、空腹血糖后，血清BDNF与即刻记忆的相关性依然存在。 ②精神分裂症未伴发糖尿病患者血清BDNF水平与PANSS阴性症状呈负相关（r=-0.211,P=0.009），与PANSS总分有负相关的趋势（r=-0.124,P=0.053），但未通过Bonferroni检验，相关不成立。精神分裂症未伴发糖尿病患者血清BDNF水平与即刻记忆（r=0.314,P＜0.001）呈正相关，与标准化总分有正相关的趋势（r=0.142,P=0.071）；年龄（r=-0.394,P＜0.001）、PANSS阴性症状（r=-0.204,P=0.011）与即刻记忆呈负相关。经多元逐步回归分析，PANSS阴性症状与即刻记忆的相关性消失，年龄（t=-5.123,P＜0.001）、BDNF（t=4.100,P＜0.001）均进入方程，即控制年龄、PANSS阴性症状后，血清BDNF与即刻记忆的相关依然存在。 ③血清BDNF水平与2型糖尿病患者空腹血糖（r=-0.277,P=0.009）呈负相关，与延迟记忆（r=0.355,P=0.001）呈正相关；受教育程度（r=0.326,P=0.003）与延迟记忆呈正相关，年龄（r=-0.290,P=0.007）、空腹血糖（r=-0.359,P=0.001）与延迟记忆呈负相关。经多元逐步回归分析，控制年龄、教育程度、空腹血糖后，血清BDNF与延迟记忆仍相关（t=2.833,P=0.006）。小结：⑴精神分裂症伴发糖尿病、精神分裂症未伴发糖尿病和2型糖尿病患者均存在明显的认知受损；精神分裂症伴发糖尿病认知损伤最广泛；经析因分析，2型糖尿病加重了精神分裂症即刻记忆损伤。 ⑵精神分裂症伴发糖尿病患者存在脂代谢紊乱。 ⑶精神分裂症伴发糖尿病、精神分裂症未伴发糖尿病、2型糖尿病组血清BDNF水平均低于健康对照组；精神分裂症伴发糖尿病组血清BDNF水平低于精神分裂症未伴发糖尿病和2型糖尿病组。经析因分析，2型糖尿病对精神分裂症患者血清BDNF水平存在协同作用。 ⑷血清BDNF水平与精神分裂症伴发糖尿病、精神分裂症未伴发糖尿病组即刻记忆呈正相关。血清BDNF水平与2型糖尿病组延迟记忆相关。第二部分BDNF、MnSOD与FTO基因多态性与2型糖尿病及其认知功能的相关性研究目的：研究MnSOD、FTO和BDNF基因多态性与2型糖尿病及其认知功能的相关性，并进一步探讨MnSOD、FTO和BDNF基因多态性在2型糖尿病中是否存在交互作用。方法：符合1999年WHO糖尿病诊断标准的2型糖尿病病例450例，健康对照组514例，两组性别、年龄匹配，均为中国汉族人群。2型糖尿病的诊断符合1999年WHO糖尿病诊断标准。收集所有受试者的人口学资料及临床生化指标资料，对所有研究对象进行RBANS量表评分（重复性成套神经心理状态测验）；采取受试者外周静脉血，提取全血DNA，PCR-RFLP（限制性片段长度多态性）技术检测两组样本MnSOD-rs4880，FTO-rs9930506、rs9940128，BDNF-rs6265、rs10835210、rs12273539、rs2030324位点基因多态性。结果：⑴2型糖尿病组与对照组临床特征比较：2型糖尿病组与对照组间的性别、年龄构成相匹配；2型糖尿病组的收缩压、舒张压和空腹血糖、血清总胆固醇均显著高于健康对照组（P＜0.01）。 ⑵哈迪-温伯格平衡（Hardy-Weinberg，，H-W检验）结果：对病例组和对照组的每个SNP基因型进行拟和优度χ2检验，结果表明：基因的基因型频率分布符合Hardy-Weinberg平衡（P＞0.05），样本来自随机婚配的自然群体，具有群体代表性。 ⑶SNPs与2型糖尿病的关联分析： ①rs4880：总体样本中，rs4880与中国汉族人群2型糖尿病发病无关联（OR=1.223,95%CI:0.950-1.575）；性别分层发现， rs4880与中国汉族男性2型糖尿病发病无关联（OR=0.847,95%CI:0.601-1.194)；rs4880与中国汉族女性2型糖尿病发病相关联（OR=1.926,95%CI:1.310-2.830)； ②rs9930506：总体样本中，rs9930506与中国汉族人群2型糖尿病发病无关联（OR=1.030,95%CI:0.821-1.293）；性别分层发现，rs9930506与中国汉族男性2型糖尿病发病无关联（OR=0.805,95%CI:0.596-1.087)；rs9930506与中国汉族女性2型糖尿病发病相关联（OR=1.464,95%CI:1.027-2.088)； ③rs9940128：总体样本中，rs9940128与中国汉族人群2型糖尿病发病无关联（OR=1.086,95%CI:0.853-1.384）；性别分层发现，rs9940128与中国汉族男性2型糖尿病发病无关联（OR=0.849,95%CI:0.629-1.148)；rs9940128与中国汉族女性2型糖尿病发病相关联（OR=1.828,95%CI:1.181-2.830)； ④BDNF各SNPs结果：总体样本中，BDNF-rs6265与中国汉族人群2型糖尿病发病相关联（OR=1.439,95%CI:1.093-1.894）；性别分层发现，BDNF-rs6265与中国汉族男性2型糖尿病发病相关联（OR=0.629,95%CI:1.263-2.100)；BDNF-rs6265与中国汉族女性2型糖尿病发病无关联（OR=0.997,95%CI:0.770-1.291)；总体样本及性别分层后，rs10835210、rs12273539、rs2030324位点与2型糖尿病发病无关联（P＞0.05）。 ⑷基因位点间联合分析结果：应用MDR1.1.0软件对本研究的7个SNP位点进行基因-基因交互作用进行分析，发现FTO-rs9930506与FTO-rs9940128在2型糖尿病发病中存在交互作用（χ2=18.3405,P＜0.0001），BDNF-rs6265、FTO-rs9930506与FTO-rs9940128在2型糖尿病发病中存在交互作用（χ2=21.8518,P＜0.0001）。两个位点的最佳模型仅包括FTO-rs9930506与FTO-rs9940128，这两个位点最大交叉验证一致性（CV, Cross-validation Consistency）为10/10，预测准确性为0.7950。三个位点的最佳模型为BDNF rs6265、FTO-rs9930506与FTO-rs9940128，这三个位点最大交叉验证一致性（CV,Cross-validation Consistency）为10/10，预测准确性为0.8193。 ⑸基因位点与2型糖尿病临床指标、认知的数量性状分析 ①MnSOD-rs4880与T2DM的稳态模型胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）和血清低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol, LDL-C)、血清总胆固醇的变化相关联(χ2=5.346, P=0.012；χ2=4.354, P=0.028；χ2=4.826,P=0.037)，与2型糖尿病延迟记忆相关（χ2=6.213,P=0.024）；②FTO-rs9930506与2型糖尿病组体重指数BMI相关（χ2=6.055,P=0.037）；③BDNF-rs6265、rs10835210、rs2030324位点基因多态性均与2型糖尿病组血清HDL-C（高密度脂蛋白胆固醇）的变化相关(χ2=7.640,P=0.006；χ2=5.743, P=0.017；χ2=8.685, P=0.003)。BDNF rs6265基因多态性与2型糖尿病组延迟记忆相关（χ2=5.572, P=0.049）。小结：⑴MnSOD-rs4880、FTO-rs9930506和FTO-rs9940128可能是中国汉族女性2型糖尿病的易感位点；BDNF-rs6265可能是中国汉族总体样本及男性样本的T2DM的易感位点。 ⑵MnSOD-rs4880基因多态性与2型糖尿病的LDL-C、TC及HOMA-IR的变化相关，MnSOD-rs4880基因多态性可能通过胰岛素抵抗参与2型糖尿病的疾病过程；FTO-rs9930506基因多态性与2型糖尿病患者体重指数相关，提示其可能通过肥胖影响2型糖尿病的疾病过程；BDNF-rs6265、rs10835210、rs2030324均与2型糖尿病的HDL-C的变化相关。 ⑶MnSOD-rs4880、BDNF-rs6265基因多态性与2型糖尿病患者的延迟记忆相关。 ⑷FTO-rs9930506与FTO-rs9940128, BDNF-rs6265、FTO-rs9930506与FTO-rs9940128在2型糖尿病发病中存在基因-基因间交互作用；第三部分精神分裂症与2型糖尿病的共享基因研究及精神分裂症患者糖尿病发病的基因多态性研究目的：研究BDNF是否为精神分裂症与2型糖尿病的共享基因，探讨BDNF-rs6265基因多态性与精神分裂症患者糖尿病发病的相关性。方法：研究分四组：精神分裂症伴发糖尿病106例，精神分裂症未伴发糖尿病438例，2型糖尿病450例（同第二部分），健康对照组514例（同第二部分），四组性别匹配，均为中国汉族人群。精神分裂症的诊断符合DSM-IV诊断标准，2型糖尿病的诊断符合1999年WHO糖尿病诊断标准。收集所有受试者的人口学资料及临床生化指标资料，对所有研究对象进行RBANS量表评分（重复性成套神经心理状态测验），对精神分裂症伴发或未伴发糖尿病患者进行PANSS量表评估（阴性和阳性症状量表）。采取受试者外周静脉血，提取全血DNA，PCR-RFLP（限制性片段长度多态性）技术检测样本BDNF-rs6265基因位点多态性。所有研究对象均在本人或亲属了解本研究的目的和流程后，签署知情同意书后入组。经北京回龙观医院及河北医科大学附属唐山工人医院伦理委员会审查批准。结果：⑴精神分裂症组与健康对照组比较结果：在总体样本及男、女样本中，BDNF-rs6265基因多态性与中国汉族人群精神分裂症发病无关联（OR=1.094,95%CI:0.912-1.313）。BDNF-rs6265与精神分裂症患者体重指数（BMI）相关（χ2=4.435,P=0.035），BDNF-rs6265与精神分裂症患者延迟记忆相关（χ2=6.138, P=0.015）。 ⑵2型糖尿病组与健康对照组比较结果（同第二部分）。 ⑶精神分裂症伴发糖尿病组与精神分裂症未伴发糖尿病组比较结果：精神分裂症伴发糖尿病组的年龄、受教育程度、糖尿病家族史、体重指数（BMI）、空腹血糖及甘油三酯均高于精神分裂症组（P＜0.05）；两组在性别构成、精神分裂症临床分型及用药种类、剂量、用药持续时间差异无统计学意义（P＞0.05）；两组间血清总胆固醇、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）、PANSS总分及个子项分值无明显差异（P＞0.05）。在总体样本及女性样本中，BDNF-rs6265与中国汉族精神分裂症患者2型糖尿病发病无关联（P＞0.05），但AG基因型为中国汉族男性精神分裂症患者2型糖尿病发病的危险基因型（OR=2.050,95%CI:1.067-3.939）。小结：⑴BDNF-rs6265基因多态性与精神分裂症的发病无关联，但与精神分裂症患者延迟记忆、BMI的变化相关；⑵BDNF-rs6265基因位点可能不是精神分裂症与2型糖尿病的共享基因。⑶BDNF-rs6265基因多态性与中国汉族精神分裂症患者糖尿病发病无关，AG基因型为中国汉族男性精神分裂症患者2型糖尿病发病的危险基因型。
[Abstract]:......
【学位授予单位】：河北医科大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2012
【分类号】：R587.1;R749.3

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