不同性别AD小鼠在慢性应激后CRFR1表达和行为改变

发布时间：2018-09-10 11:29

【摘要】：目的:观察不同性别及月龄的C57/BL6小鼠行为学变化和促肾上腺皮质激素释放因子受体-1(corticotropin-releasing factor receptor 1,CRFR1)在不同脑区的表达;同时运用雌、雄性APP/PS1转基因小鼠在慢性应激后观察小鼠行为学改变和CRF/CRFR1-Gs-PKA信号在海马中表达情况。由此探讨CRFR1及CRFR1下游信号在不同性别中调节阿尔茨海默病(Alzheimer`s disease,AD)的病理生理机制及行为学的影响。方法:将C57/BL6小鼠随机分为4组(每组10只):5月龄雄性组,5月龄雌性组,20月龄雄性组,20月龄雌性组;采用APP/PS1+转基因小鼠建立慢性不可预知性温和应激模型(chronic unpredictable mild stress model,CUMS),随机将6月龄APP/PS1+小鼠分为4组(每组8-10只):APP/PS1雄性组,APP/PS1雌性组,CUMS APP/PS1雄性组,CUMS APP/PS1雌性组。运用旷场实验、光/暗盒测试、糖水偏好实验检测小鼠焦虑样或类似焦虑症活动行为学改变,新奇物体检测、水迷宫评估小鼠的识别记忆力以及空间定位学习记忆能力;并运用免疫印迹法检测相应脑区的CRFR1和PKA的蛋白表达变化。结果:1.不同月龄的雌、雄性C57/BL6小鼠均无抑郁及焦虑行为学改变;在认知功能新奇物体识别实验中,5月龄的雄性组新物体认知指数百分比较雌性组明显较低(P0.05),而随着年龄的增长,20月龄雌性组相比5月龄雌性组新物体认知指数百分比下降较明显(P0.05)。20月龄雌、雄性C57/BL6小鼠杏仁核、下丘脑中CRFR1表达比5月龄小鼠表达量均明显减少(P0.05);而20月龄的雌、雄性C57/BL6小鼠大脑皮层中CRFR1蛋白表达量较5月龄小鼠均明显增高(P0.05);20月龄雄性组海马组织中CRFR1表达明显低于20月龄雌性组(P0.05)。2.慢性应激后,在旷场实验测试中CUMS APP-Female组小鼠与CUMS APP-Male组比较在中心区探索距离明显减少(P0.01),有明显焦虑样行为学改变;CUMS APP-Female组小鼠与APP-Female组比较学习记忆能力明显减退(P0.05),同时CRFR1和PKA蛋白在海马中的表达均明显升高(P0.01),且海马中CRFR1的表达CUMS APP-Male组明显低于CUMS APP-Female组小鼠(P0.05)。结论:1.在无应激源刺激的情况下,随着年龄的增长CRFR1下丘脑及杏仁核组织的表达量减少,而青年组与老年组小鼠均无焦虑行为学改变。相反,随着年龄的增长老年组小鼠海马及大脑皮层中CRFR1表达量增高,同时伴有认知记忆行为学改变,其中以雌性小鼠变化最为显著。2.APP/PS1转基因小鼠在慢性不可预知温性应激后出现焦虑、认知功能障碍,同时伴有海马组织内的CRFR1和PKA蛋白表达相应增高,均以雌性CUMS APP/PS1转基因小鼠最为明显。
[Abstract]:Aim: to observe the behavioral changes and the expression of adrenocorticotropin releasing factor receptor 1 (corticotropin-releasing factor receptor 1) in different brain regions of C57/BL6 mice of different genders and months. The behavioral changes and the expression of CRF/CRFR1-Gs-PKA signal in hippocampus of male APP/PS1 transgenic mice were observed after chronic stress. The aim of this study was to investigate the pathophysiological mechanisms and behavioral effects of CRFR1 and CRFR1 downstream signals regulating Alzheimer's disease,AD in different genders. Methods: C57/BL6 mice were randomly divided into 4 groups (10 in each group). The chronic unpredictable mild stress model (chronic unpredictable mild stress model,CUMS) was established in APP/PS1 transgenic mice. The 6-month-old APP/PS1 mice were randomly divided into 4 groups (8-10 mice in each group): APP / PS1 male group and CUMS / PS1 male group / CUMS APP/PS1 female group. Open field test, light / dark box test, sugar water preference test were used to detect the behavioral changes of anxiety like or similar anxiety disorder in mice, new object detection, water maze to evaluate the ability of recognizing memory and spatial location learning and memory in mice. The protein expression of CRFR1 and PKA was detected by Western blot. The result is 1: 1. There were no depressive and anxiety behavioral changes in female and male C57/BL6 mice of different months of age. In the cognitive function novel object recognition experiment, the cognitive index of new objects in the 5-month-old male group was significantly lower than that in the female group (P0.05), but with the increase of age, the cognitive index of the new object in the 20-month-old female group was higher than that in the 5-month-old female group (P0.05). The score ratio decreased significantly (P0.05) .20 months old female, The expression of CRFR1 in the amygdala and hypothalamus of male C57/BL6 mice was significantly lower than that of 5-month-old mice (P0.05), while the expression of CRFR1 in 20 month old female was significantly lower than that in 5-month-old mice (P0.05). The expression of CRFR1 protein in cerebral cortex of male C57/BL6 mice was significantly higher than that of 5-month-old mice (P0.05). The expression of CRFR1 in hippocampal tissue of 20-month-old male group was significantly lower than that of 20-month-old female group (P0.05). After chronic stress, In the open field test, the distance between the CUMS APP-Female group and the CUMS APP-Male group was significantly reduced (P0.01), and the anxiety like behavior changes were observed. The ability of learning and memory in the APP-Female group was significantly lower than that in the APP-Female group (P0.05). Meanwhile, CRFR1 and PKA eggs were also significantly decreased in the APP-Female group. The expression of white in hippocampus was significantly increased (P0.01), and the expression of CRFR1 in hippocampus in CUMS APP-Male group was significantly lower than that in CUMS APP-Female group (P0.05). Conclusion 1. The expression of hypothalamus and amygdala in CRFR1 decreased with age without stressor stimulation, but there was no change in anxiety behavior in young and aged mice. On the contrary, the expression of CRFR1 in hippocampus and cerebral cortex increased with the increase of age, and was accompanied by cognitive and memory behavioral changes. Among them, the female mice showed the most significant changes. 2. The expression of CRFR1 and PKA protein in hippocampus was increased with anxiety and cognitive dysfunction after chronic unpredictable temperature stress in the female mice. Female CUMS APP/PS1 transgenic mice were the most obvious.
【学位授予单位】：遵义医学院
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R749.16

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本文编号：2234309