代谢损伤与胰岛素信号通路在阿尔茨海默病发病中的机制研究

发布时间：2018-10-30 18:48

【摘要】：阿尔茨海默病的非转基因鼠模型（icv-STZ鼠）：与转基因鼠模型（3xTg-AD鼠）的异同点 背景阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease, AD）可以被分为散发性AD和家族性AD。绝大多数AD病例是散发性的，其发病原因非常多元化，包括环境因素，基因和代谢功能等，而家族性AD主要是由于早老素（presenilin，PS）或者是β淀粉样蛋白前体蛋白（amyloid-β precursor protein, APP）基因突变所致。目前，使用非常广泛的一个FAD动物模型是3xTg-AD转基因鼠。这种小鼠具有突变的人PS1， APP, tau基因。但是这个领域仍需要建立针对不同AD发病机制的的动物模型。只有这样，各种可能的治疗AD的药物才能在合适的动物模型上进行临床前期研究。 方法经侧脑室注射链脲霉素(streptozocin，STZ)，建立SAD小鼠模型(icv-STZ小鼠)。在本研究中，我们比较了icv-STZ小鼠与3xTg-AD小鼠在情感，，认知行为学，生化以及免疫组化上的异同点。 结果我们发现，两种模型小鼠都存在探索行为活跃，学习及记忆障碍。两种模型小鼠脑内都存在着神经炎性反应，突触蛋白的改变，胰岛素通路的异常，以及高度磷酸化的tau。但是，在icv-STZ小鼠脑内，神经炎性反应更加明显，而在3xTg-AD小鼠脑内，高度磷酸化的tau尤为显著。 结论这些发现证实了icv-STZ小鼠与3xTg-AD小鼠在行为学和神经病理上的异同点。将为AD药物的研发在选择动物模型上提供指导。 散发性(icv-STZ小鼠)与家族性(3xTg-AD小鼠)阿尔茨海默病小鼠模型脑内AD相关基因的比较 研究背景阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease, AD）可以被分为散发性AD（Sporadic AD, SAD）以及家族性AD（Familial AD, FAD）。绝大多数的AD病例都是散发性的，其发病原因可能是多病因的，包括环境，基因和代谢因素。而FAD主要是由于早老素（Presenilin, PS）和β淀粉样前体蛋白(amyloid-β precursorprotein, APP)基因的突变所致。目前，使用非常广泛的一个FAD动物模型是3xTg-AD转基因鼠。这种小鼠具有突变的人PS1， APP, tau基因。而另外还有一种非转基因动物模型，即经侧脑室给予注射链脲霉素(streptozocin，STZ)，建立的模型(icv-STZ小鼠)具有SAD的很多特征，得到了越来越多的关注。尽管这两种模型目前都得到了广泛的关注和应用，其在基因表达上的异同点，仍未有研究。 方法我们通过定量PCR比较了icv-STZ小鼠与3xTg-AD小鼠在海马以及皮层的84个AD相关基因的表达情况。这些基因涉及APP的处理，tau/细胞骨架蛋白，突触功能，凋亡以，自噬，AD相关激酶，糖代谢，胰岛素通路以及mTOR通路。 结果我们发现，在以上所列的范围内，两种模型各有大约有20来个基因的表达发生了改变。很多基因的改变与已经被报道的在AD大脑内的改变一致。海马绝大多数有变化的基因为下调，这两种小鼠模型皮层的基因表达改变差异性更大，在3xTg-AD小鼠内，与突触相关的基因改变较多，而在icv-STZ小鼠内，与胰岛素通路以及糖代谢相关的基因下调更明显。 结论我们的研究证实了icv-STZ小鼠与3xTg-AD小鼠在AD相关基因表达上的异同点，并提供了非常详细的资料。此项研究也为将来基于此两种小鼠模型而进行的AD药物研究提供参考与指导。 经侧脑室注射链脲霉素进一步加重了3xTg-AD小鼠的认知功能障碍以及其他脑功能异常 目的研究代谢异常在AD疾病发生发展中的作用 方法我们将链脲霉素(streptozocin，STZ)（一种经腹腔注射可以诱导动物糖尿病的药物）注射到6个月龄的3xTg-AD小鼠侧脑室，3-6周后，研究其认知功能改变，tau的磷酸化，Aβ的聚集以及其他相关的生化改变。 结果我们发现，STZ加重了3xTg-AD小鼠的短时记忆以及长时空间记忆障碍。我们还发现，STZ注射后，3xTg-AD小鼠的海马tau磷酸化水平进一步增高，脑内胰岛素通路异常，突触蛋白水平降低，以及β淀粉样蛋白水平改变。我们还通过定量PCR检测与AD相关的84个基因的表达情况，这些基因涉及APP的处理，tau/细胞骨架蛋白，突触功能，凋亡以，自噬，AD相关激酶，糖代谢，胰岛素通路以及mTOR通路。其中有20个基因的表达水平发生了变化。 结论这些结果提示了STZ可以损害3xTg-AD小鼠脑内的代谢以及其他细胞信号通路，证实了代谢损伤在AD疾病中的作用。 经鼻吸入胰岛素减轻了propofol麻醉3xTg-AD小鼠引起的tau高度磷酸化 目的探索经鼻吸入胰岛素对propofol导致的3xTg-AD小鼠tau高度磷酸化的影响。 方法我们通过给予3xTg-AD经鼻吸入（intranasal delivery, IND）胰岛素7天，于第七天IND结束后30分钟，给予propofol注射麻醉，麻醉后通过免疫蛋白印迹检测tau的磷酸化水平，相关激酶磷酸酶的激活，以及胰岛素信号通路的改变。 结果我们发现，propofol麻醉后30分钟，引起了tau在Thr181, Ser199, Thr205,Thr212, Thr231, Ser262/356, Ser396/404, Ser409位点的高度磷酸化，2小时候仍然存在。胰岛素IND增强了胰岛素信号通路各分子的表达与活性，降低了tau在Thr212, Ser262/356, Ser396/404, Ser409位点的磷酸化。同时胰岛素IND抑制了某些激酶的表达与激活，以及促进了PP2A的表达与激活。 结论我们的发现为术后认知功能障碍提供了可能的预防治疗途径
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【学位授予单位】：华中科技大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2013
【分类号】：R749.16

【共引文献】

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本文编号：2300867