α和Notch1的关系及其在阿尔茨海默病中的研究

  本文关键词：新发家族性阿尔茨海默病早老素-1基因(presenilin-1,PS1)N24S突变对APP和Notch通路作用的硏究，由笔耕文化传播整理发布。

《华中科技大学》 2015年

缺氧诱导因子1-α和Notch1的关系及其在阿尔茨海默病中的研究

丁君  

【摘要】：目的：研究中枢神经系统中HIF-1α和Notch1间的关系,并探讨其在阿尔茨海默病发病机制中的作用。 方法：体外原代培养小鼠皮层神经元及胶质细胞的混合体系,通过电穿孔转染法沉默细胞中HIF-1α/Notch1的基因表达,应用RT-PCR及western blot方法检测相应Notch1/HIF-1α基因及蛋白水平的表达变化。应用ADDLs干预原代培养的神经元及胶质细胞的混合体系,建立AD的体外细胞模型,应用western blot方法检测不同时点(4,小时,12小时,24小时)不同条件下(空白对照组,空白对照+ADDLs组,沉默HIF-1α/Notch1组,沉默HIF-1α/Notch1+ADDLs组)细胞内HIF-1α/Notch1的表达情况。并检测应用ADDLs干预细胞后不同条件不同时点细胞凋亡相关蛋白caspase-3的表达情况。应用APPSWE转基因小鼠作为AD模型鼠,建立缺氧实验动物模型,应用western blot方法检测不同分组(野生型正常氧组,野生型缺氧组,APPSWE正常氧组,APPSWE缺氧组)实验动物脑内HIF-1α和Notch1的表达情况。 结果：1、在小鼠体外原代皮层神经元及胶质细胞的混合培养体系中,抑制HIF-1α/Notch1的表达会相应的降低Notch1/HIF-1α的表达水平；2、在AD的体外细胞模型中,ADDLs促进HIF-1α及Notch1的表达(无论是在空白对照组还是在基因沉默组,ADDLs均可上调这两种条件下细胞内HIF-1α/Notch1的表达水平),且HIF-1α与Notch1的表达水平变化呈正相关；3、抑制HIF-1α/Notch1的基因表达会相应的降低ADDLs所诱导的这二者的增高趋势；4、ADDLs使细胞内caspase-3的表达明显升高,但是抑制细胞内HIF-1α或者Notch1的表达均可降低这种趋势,但抑制HIF-1α/Notch1表达的这种保护作用随着ADDLs作用时间的延长而减弱；5、在AD模型鼠的动物实验中,与野生型正常氧组的小鼠相比,APPSWE正常氧组的小鼠脑内HIF-1α与Notch1的表达是增高的；6、在急性缺氧动物模型中,急性缺氧的应激条件使野生型小鼠和APPSWE小鼠脑内的HIF-1α与Notch1的表达均明显增高,且HIF-1α与Notch1的表达变化呈正相关,但野生型缺氧组小鼠HIF-1α与Notch1的表达增高程度更甚。 结论：1、无论是在正常培养条件下的体外原代神经元及胶质细胞的混合培养体系,还是ADDLs所诱导的AD体外细胞模型,还是在AD动物模型中HIF-1α和Notchl是密切相关的：2、HIF-1β/Notchl与ADDLs所诱导的细胞凋亡相关。也就是说,无论是在生理条件下还是在病理条件下,HIF-1α与Notchl均是密切相关,且二者参与了ADDLs诱导的细胞凋亡过程,可能在AD的发生发展过程有重要的作用。

【关键词】：
【学位授予单位】：华中科技大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R749.16
【目录】：

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