【摘要】：研究目的：(1).探讨在SD大鼠婴幼期神经发育的关键阶段给予不同剂量的NMDA受体拮抗剂MK-801,联和童年期社会隔离饲养对青春期后精神分裂症相关表型的影响,以及这种“二因素模型”是否支持精神分裂症神经发育缺陷的“二次打击”学说?(2).探讨在不同的剂量下,MK-801急性给药是否能在成年SD大鼠中特异性地诱导出记忆损害,而不会产生其他可能影响记忆能力检测的“副效应”；以及不同精神分裂症相关表型的剂量敏感性。(3).如果MK-801能在大鼠中特异性地诱导出记忆损害或其他精神分裂症相关表型,进一步探讨是否这种特异的表型也对应着特异的神经生物学改变?从而简化复杂的精神分裂症病理改变为特定表型的特定神经生物学改变。 研究方法：(1).在SD大鼠神经发育关键阶段,即婴幼期(P7-P21)慢性给予不同剂量的MK-801(0.1mg/kg,0.3mg/kg,0.5mg/kg),并在断奶后把大鼠细分为社会隔离饲养和群养亚组,以期联合诱导精神分裂症的神经发育缺陷模型。在青春期分别进行旷场、PPI、新奇物体识别(NORT)和高架十字迷宫实验,以分别检测大鼠的自发活动、感觉运动门控、视觉记忆和焦虑水平；(2).筛查剂量梯度(0.01-0.3mg/kg)的MK-801在成年SD大鼠中的行为学效应,对其在NORT实验范式中对视觉记忆的损害效应,及在PPI和旷场实验中对感觉运动门控和白发活动改变等可能出现的“副效应”进行系统的评估；(3).使用蛋白印迹方法检测剂量梯度(0.001-0.3mg/kg)的MK-801对SD大鼠内侧前额叶(mPFC)和腹侧海马(vHIP)中AKT磷酸化水平的影响。使用高效液相色谱分析方法检测剂量梯度的MK-801对mPFC和丘脑(THA)中氨基酸类神经递质和单胺类神经递质含量的影响。 研究结果：(1).童年期的社会隔离饲养能增加青春期大鼠在新异环境中的自发活动水平,减少休息时间,而婴幼期的MK-801对白发活动水平则没有影响；婴幼期的高剂量MK-801(0.5mg/kg)慢性给药能显著降低大鼠的视觉记忆,而童年期的社会隔离对此无影响；婴幼期的MK-801和童年期的社会隔离饲养对大鼠青春期的PPI均无影响；社会隔离饲养可以增加青春期大鼠的焦虑水平,但婴幼期的MK-801对焦虑水平没有影响；两种因素在各指标中均无交互作用。(2).MK-801在较低的0.03mg/kg剂量,提前30min给药时在大鼠中引起了特异性的视觉记忆损害,而无PPI和自发活动水平的改变；在中等的0.1mg/kg剂量时引起PPI损害和特异性的惊跳反应幅度增加；在0.3mg/kg剂量时引起最显著的白发活动增加和PPI损害；5mg/kg的氯氮平对0.03mg/kg的MK-801所诱导的视觉记忆损害无逆转作用。(3).MK-801在引起显著的视觉记忆损害的剂量(0.03mg/kg)和给药时间(实验前30min)下,同样引起了具有相似剂量和时间反应特征的mPFC中AKT磷酸化的降低,但在海马中却无此信号通路活性的改变,且0.03mg/kg的MK-801还剂量特异性地增加了mPFC中谷氨酸(Glu)的含量；而0.1mg/kg的MK-801则剂量特异性地降低了THA中GABA的含量；在更高的0.3mg/kg剂量下,MK-801引起mPFC中DA代谢产物高香草酸(HVA)含量的升高。 结论：(1).婴幼期MK-801干预和童年期社会隔离饲养对神经发育的损害作用可能是相互独立的,二者之间无交互作用；(2).MK-801诱导的精神分裂症大鼠模型的不同行为学效应具有不同.的剂量敏感性；0.03mg/kg时可以特异性地诱导视觉记忆损害。(3).不同剂量的MK-801可以通过作用于不同的脑区而发挥特异的效应；
[Abstract]:......
【学位授予单位】：中南大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2012
【分类号】：R749.3
【共引文献】
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