电磁脉冲暴露与阿尔茨海默病的发生及其机制研究

发布时间：2019-07-23 21:07

【摘要】：随着电磁波在军事、工业、农业和医疗等各行业的广泛应用，生活环境中电磁场（electromagneticfield,EMF）辐射强度日益增强，频谱不断拓宽，大大增加了人类接触电磁能量的强度，并对人员身心健康产生严重和复杂的影响。电磁脉冲（electromagneticpulse,EMP）是一种脉冲式EMF，具有前沿陡、频谱宽、峰值功率高等特点，有相当高的峰值电场和很短的作用周期，其比吸收率（specificabsorptionrate, SAR）峰值相当高，但是其平均SAR值却可能很小，导致SAR峰值与均值的比值要远大于其他普通类型的EMF，因而其对生物体健康的影响日益引起关注。近年来，EMF暴露对中枢神经系统的潜在危害成为当今的热点研究问题。在中枢神经系统疾病中，阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease,AD）已成为当前老龄化社会所面临的严重医疗卫生和社会经济问题。据最新的流行病学调查结果显示，全球目前AD患病人数约为2660万人，由于人口老龄化的加快和人群预期寿命增加，到2050年全球AD患病人数将增加4倍。随着AD发病人数的增加，对AD的预防、发病机制以及治疗的研究都成为重要的研究课题。本研究旨在于阐明EMP暴露与AD发病之间的关系，并就其机制做初步探讨，重点探讨氧化应激（OxidativeStress，OS）在这一过程中可能扮演的桥梁作用。研究中选择两种方式的EMP暴露，一是在鼠龄两个月时进行单次的50kV/m场强EMP暴露（剂量分别为100次脉冲、1000次脉冲、10000次脉冲、100000次脉冲和假暴露），二是从鼠龄两个月开始进行长期的50kV/m场强EMP暴露（剂量分别为100次脉冲、1000次脉冲、10000次脉冲、100000次脉冲和假暴露）。研究发现，单次或长期的50kV/m场强EMP暴露均可以造成Sprague-Dawley（SD）大鼠空间认知和记忆能力的损伤，但是两种暴露方式产生损伤效应的时间是不同的，长期持续性的EMP暴露产生效应的时间要远早于单次暴露达8个月。在Morris水迷宫（Morris water maze, MWM）实验中，对于单次EMP暴露处理组，高剂量组大鼠于照射后12个月开始表现出逃避潜伏期明显增加，空间记忆能力受损，在照射后18个月，低剂量组与假辐照组相比也表现出差异；长期暴露方式，在第一次照后四个月开始，高剂量组大鼠就表现出空间认知和记忆能力的损伤，到第一次照后8个月，各EMP暴露组大鼠均表现与假暴露组的显著差异。在Y迷宫实验中，长期暴露处理大鼠与假暴露组相比也表现出空间辨别记忆能力的损伤。在高架十字迷宫和旷场实验中，长期暴露处理的大鼠还表现出焦虑抑郁的症状。在行为学实验的基础上，针对AD相关的一些蛋白分子进行了检测。免疫组织化学实验表明，两种方式EMP暴露后大鼠脑海马区β淀粉样蛋白（beta amyloidprotein，Aβ）表达增多，阳性细胞数目多，染色明显加深。免疫印迹实验发现，EMP暴露组大鼠脑海马区Aβ低聚体、Aβ前体蛋白（betaamyloidprecursorprotein,APP）、β-位点APP剪切酶-1（β-site APP cleavage enzyme-1, BACE-1）以及细胞自噬相关的微管相关蛋白轻链3-Ⅱ（microtubule-associated protein1light chain3-Ⅱ, LC3-Ⅱ）表达量均有明显增加。对于长期EMP暴露组大鼠，还发现了脑海马神经递质含量的减少和血清中部分炎症因子的增多。针对氧化应激的一些特征指标进行检测，发现两种方式EMP暴露处理后，暴露组大鼠脑海马区超氧化物歧化酶（superoxidedismutase,SOD）和谷胱甘肽过氧化物酶（glutathioneperoxidase,GSH-Px）活性降低、丙二醛（malondialdehyde,MDA）浓度增加、谷胱甘肽（glutathione, GSH）浓度降低。另外，对长期暴露处理的大鼠于照射后8个月（鼠龄10个月时）进行了抗氧化剂褪黑素的腹腔注射处理。处理后，暴露组大鼠MWM实验中逃避潜伏期明显降低，与对照组没有显著差异。同时，抗氧化能力明显提升，脑海马区SOD和GSH-Px活力增加，MDA的生成量减少，GSH含量也增加。免疫印迹实验表明，大鼠脑海马区BACE1和LC3-Ⅱ表达量有所降低。综上，该研究表明，单次或长期的50kV/m场强EMP暴露都会造成SD大鼠认知和记忆能力的损伤，并且造成大鼠脑海马区AD相关蛋白分子的表达改变，这一过程可能与EMP暴露所致脑海马区神经细胞氧化应激增强有关。
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正常神经元和阿尔茨海默病神经元示意图

图 1 正常神经元和阿尔茨海默病神经元示意图Figure 1 Normal neurons and Alzheimer's disease neurons随着电磁波在军事、工业、农业和医疗等各行业的广泛应用，生活环境中强度日益增强，频谱不断拓宽，大大增加了人类接触电磁能量的强度，并产复杂的影响。基于电磁辐射对大脑效应的研究，近年来，电磁场暴露对中枢的潜在危害研究成为当今的热点问题。AD 作为一种主要的神经退行性疾病

淀粉样蛋白级联假说Figure2Theamyloidcascadehypothesis于几乎所有的神经元和非神经元组织

-13-图 2 淀粉样蛋白级联假说Figure 2 The amyloid cascade hypothesis于几乎所有的神经元和非神经元组织。脑内 APP 有两条代谢途径（图 3）：一条途径没有 Aβ 的产生生成，另一条途径产生有毒性的 Aβ。前者是正常代谢途径，也是 APP代谢的主要途径。主要由 α 分泌酶水解 APP 氨基酸序列第 687 位，即 Aβ 赖氨酸-16~亮氨酸-17 间的肽键，生成一个可溶性片段 sAPPα，同时将 C-端的 83 个氨基酸即CTFα（C-terminal fragments，又称 C83）留在细胞膜上，，后经 γ 分泌酶作用可生成
【学位授予单位】：第四军医大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2013
【分类号】：R749.16;X591

【参考文献】