精神分裂症药物基因组学及孕期营养不良大鼠动物模型的蛋白质组学研究

发布时间：2019-08-17 16:07

【摘要】：精神分裂症是一种严重的精神疾病，影响着全世界约1%的人口。精神分裂症是一组病因未明的精神疾病，临床表现为思维、情感和行为等多方面的障碍以及精神活动的不协调。该种疾病是由遗传因素和环境因素共同作用而发生，家系研究表明此疾病有较高的遗传性，，但又不是简单的孟德尔型遗传。本论文主要围绕精神分裂症的基因组学、药物基因组研究以及可能导致成年精神分裂症的胎源性营养缺乏的大鼠蛋白质组研究。 HTR2C (5-HT2C)和精神分裂症利培酮治疗疗效的关联研究。该基因位于X染色体长臂2区4带(Xq24)，可翻译表达一种后突触G蛋白偶联受体。我们选取了HTR2C的5个SNP位点:rs3813929(-759C/T), rs518147(-697G/C), rs1023574, rs9698290, rs6318(Ser23Cys)在130名接受利培酮单一治疗的精神分裂症患者中进行关联分析，这些患者在接受利培酮治疗前都接受了为期8周的药物清洗期，以避免和其他药物的相互影响。通过研究我们发现位于HTR2C启动子区域的rs518147和邻近的rs1023574以及rs9698290位于同一个基因连锁区域(Gene block)，且都和中国女性精神疾病患者利培酮疗效改变有直接联系；进而通过显性模型(Dominant model)和隐性模型(Recessive model)对实验结果进行进一步分析发现，在rs518147和rs1023574位点上含有CC (G-)等位基因的女性患者在服用利培酮后，其疗效比CG或GG(G+)基因型的患者要好，而对于rs9698290的位点来说TT(C-)基因型会比CC或者CT(C+)效果要好。但是遗憾的是以上这些现象在男性患者中均没有发现，这可能是因为该基因位于性染色体，而造成的基因剂量(Dosage)影响不一样造成的。 早期生长反应基因(Early Growth Response,EGR)是一类重要的转录因子(Transcription factors)，其包含4个基因家族成员，分别为EGR1-4，用于调控神经元可塑性(Neuronal plasticity)基因的表达。在我们研究中首次在中国汉族人群中进行了关联研究来探讨EGR基因家族和精神分裂症之间可能的联系。我们一共选取了具有代表性的12个SNP在2044个样品(1022个正常对照样品，1022个精神分裂症样品)中进行了病例-对照实(Case-control)验。我们没有发现有任何SNP同精神分裂症或者其偏执亚型(Paranoid)和未分化亚型(Undifferentiated)有显著关联结果。最后我们用MDR (MultifactorDimensionality Reduction)来检测EGR基因家族之间的相互作用对精神分裂症致病性的研究，也没有任何阳性结果显示。这表明在我们的样品中，EGR基因不是主要致病性基因，但是我们需要更大样本量实验配合其他功能试验的验证。 研究室既往对三年饥荒时期出生的人成年后患精神分裂症流行病学研究表明，1959年出生的新生儿精神分裂症患病率是0.84%，而在饥荒期间出生的婴儿成年后患病率分别是2.15%，1.81%(男女患精神分裂症概率约相似)，分别是对照组的2倍。而这项研究在随后采用更大样本量，在广西柳州及周边18个村庄的研究中得到验证。于是我们构建了大鼠的饥荒研究模型来深入了解饥荒对成人胎源性疾病的分子机理研究。三组SD大鼠被随机的分成正常大鼠、中度缺乏孕期严重缺乏组别，待胎鼠成年后我们对其进行了行为学测试，分别包括旷场模型、强迫游泳模型、水迷宫和社交行为模型实验。然后对其海马及皮层脑区进行全蛋白质组学研究。 我们对正常和饥荒大鼠的海马和皮层的蛋白质组学采用同位素标记相对和绝对定量(i-TRAQ)平台寻找表达量发生显著变化的蛋白，然后利用IPA软件对这些差异蛋白进行通路分析。最后我们比较了海马和皮层中发生显著变化的通路，发现这些蛋白主要富集在以下三个通路中：糖代谢通路(CarbohydratePathway)、神经递质通路(Neuro-transmitter Pathway)和线粒体功能异常(MitochondrialDysfunction)。同时我们又使用了Western blot对一些显著发生变化的蛋白例如GNB1、GLUD1、GNAI1、STXBP1和HOMER1在正常组和严重营养缺乏组大鼠的海马和皮层中进行了验证试验。 本论文主要围绕精神分裂疾病展开，通过对疾病相关联的SNP位点进行研究,尝试用遗传学的方法找到可能的致病基因，及药物疗效预测基因靶点。同时探索胎源性营养不良对子代成年后行为变化并试图从蛋白组层面对这些现象进行解释，同时为精神分裂症的分子机理研究、抗精神病药物疗效评价预测提供了新的线索。
【图文】：

1.4.2 外界致病因素 (Environment Risk Factors)正如我们理解的一样，任何复杂疾病的产生都是遗传因素和环境因素共同相互作用导致的，外界致病因素包括环境因素(Environment factors), 物质滥用(Substance abuse)和营养(Nutrition)等。还有环境因素包括社会环境及自然环境。孕期营养不良会导致胎源性成人疾病，例如交通大学 Bio-x 研究院发现在中国三年饥荒中出生的婴儿成年后是正常年份出生婴儿成年后精神分裂症患病率的2 倍[3]。毒品，酒精以及尼古丁的滥用都在精神分裂症患者中占有很高的比例[19]。佛罗里达大学的 Rajiv Tando 于 2008 年将既往的数据进行了分析，得到了精神分裂症可能的致病原因，其中冬季出生的婴儿患精神分裂症的概率是其他季节的 1.1 倍，高龄产妇 (>35 岁) 的子代比低龄产妇有更高概率患有精神分裂(1.5-3 倍)[19]。具体可参看图 1-2

1.4.3.2 多巴胺假说 (Dopamine, DA Hyp多巴胺是神经系统中重要的神经递质患者尸脑中纹状体 (Striatum)中的多巴胺脑边缘检测到过量的 DA[25]。在药物研为 DA 突触体载体的拮抗剂，长期服用明神经错乱(Amphetamine psychosis)，这平 (Chlorpromazine, CPZ) 可作为治疗精物，而它的作用机理就是阻断 DA 到[26]。DA是目前抗精神分裂症药物最主1.4.3.3 乙酰胆碱假说 (Acetylcholine, Ac图 1－3 5-HT 信Figure 1-3 5-HT P
【学位授予单位】：上海交通大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2013
【分类号】：R749.3;R-332

【共引文献】

相关期刊论文 前10条

1 吴宝金,茅慧华,李厚达;ENU诱变在功能基因组研究中的应用[J];癌变.畸变.突变;2004年01期

2 王德信;;分子标记技术在中药天麻研究中的应用[J];安徽农业科学;2009年28期

3 邵义祥,陈兵,张成香,陈春波,薛整风,李厚达;ENU诱导获得一种短尾小鼠及其突变基因的初步定位[J];动物学杂志;2005年01期

4 史良,尉春艳,高琦;国内外基因计算机识别的研究方法及进展[J];北京生物医学工程;2004年01期

5 蒋文跃;韩巍;李志新;;成人疾病胎源说的证据及机制[J];北京大学学报(医学版);2007年01期

6 倪秀珍,刘海音,辛树权;生物芯片技术及产业化[J];长春师范学院学报;2002年02期

7 杨晓霞,杨智丽,石宏,高路,董永利,肖春杰;纳西族Y-STR遗传多态性研究[J];大理学院学报(自然科学);2005年03期

8 孙建英,季建林;第二代抗精神病药物展望[J];世界临床药物;2004年04期

9 孙建英,刘小龙,季建林;第二代抗精神病药物的药物经济学研究[J];世界临床药物;2004年05期

10 韦芳萍,陈光旨,戚继;生物信息学与重复序列分析[J];广西农业生物科学;2002年01期

相关会议论文 前1条

1 原海燕;任凯迪;刘艺平;鲁琼;;抗精神病药物在妊娠妇女中安全性[A];2013年中国药学大会暨第十三届中国药师周论文集[C];2013年

相关博士学位论文 前10条

1 杨嵘;关于高密度脂蛋白和甘油三脂的分子遗传学研究[D];华中科技大学;2010年

2 王立鹏;特征提取及分类算法在膜蛋白分类预测问题中的应用[D];兰州理工大学;2010年

3 盛金良;脂多糖（LPS）诱导绵羊肺泡巨噬细胞cDNA文库的构建、EST分析和免疫相关基因的研究[D];石河子大学;2008年

4 杨嵘;关于高密度脂蛋白和甘油三酯的分子遗传学研究[D];华中科技大学;2010年

5 肖越;SCF/c-Kit信号通路在抑郁症致病机理中的作用[D];上海交通大学;2010年

6 杨景雷;精神分裂症的体液代谢组学研究[D];上海交通大学;2011年

7 叶胜难;非综合征常染色体显性遗传性聋家系的基因定位研究[D];军医进修学院;2001年

8 熊炜;鼻咽癌遗传易感性及其易感基因的初步研究[D];中南大学;2003年

9 刘嘉利;三例遗传性牙本质发育不全Ⅱ型家系致病基因的定位研究[D];中国人民解放军第四军医大学;2003年

10 饶亚岚;大剂量照射后早期小鼠骨髓表达基因的初步研究[D];中国人民解放军军事医学科学院;2003年

相关硕士学位论文 前10条

1 张爱平;北京油鸡鱼腥味基因和羽速基因检测与分析[D];河北工程大学;2010年

2 赵宏韬;基因工程所引发的伦理问题探讨[D];东北财经大学;2010年

3 刘懿;利培酮分散片健康人体药代动力学及生物等效性研究[D];郑州大学;2010年

4 曾聪;膜蛋白分类的特征提取算法和数据集构建技术研究[D];国防科学技术大学;2010年

5 胡宝华;中华绒螯蟹促雄性腺素的分离纯化及结构预测[D];上海海洋大学;2011年

6 李学伟;胚胎期母体暴露氰戊菊酯加速CD-1小鼠年龄相关性行为改变[D];安徽医科大学;2011年

7 唐剑锋;基于SVM的跨膜蛋白结构预测应用研究[D];苏州大学;2011年

8 孙巧玲;利用RAPD技术对我国不同地区绒山羊主要品种（类群）核DNA的分析[D];内蒙古农业大学;2002年

9 杨秀颖;胃癌及其癌前病变中微卫星不稳定性和hMSH2基因表达的研究[D];天津医科大学;2002年

10 孔亚慧;毛冠鹿（Elaphodus cephalophus）种内核型多态、对环境因子的易感性及属间进化关系[D];南京师范大学;2002年

本文编号：2527896