抑郁症患者认知功能与CREB1、BDNF基因多态性和血清BDNF的研究

发布时间：2020-03-05 06:39

【摘要】：研究背景：抑郁症以显著而持久的情绪低落为主要临床特征。时点患病率为1.9%—4.5%,终生患病率为3.3%—6.87%。1990年的调查显示抑郁症疾病负担占神经精神疾病负担的6.2%,直到2020年该疾病负担还在继续增加。抑郁症除带来巨大的疾病负担和家庭负担外,严重者还可影响家庭安定和社会秩序,更有甚者会危害社会治安。既往认为抑郁症为发作性疾病,缓解期可完全恢复正常,而近些年研究发现即使在缓解期也存在残留症状,如自觉消沉、注意力不集中以及社会适应能力减退等,因此抑郁症对个体的影响也并不局限于发作期。随着对抑郁症患者认知功能的日益重视,越来越多的研究发现,在抑郁症的缓解期,即使其核心症状情绪低落消失,其认知功能障碍依然会部分残留。而这部分残留的认知功能障碍会导致个体自我感觉差、适应能力减退以及难以回归社会,并且伴有残留认知功能障碍的缓解期患者更容易出现抑郁复发,预后更差。抑郁症患者的神经心理缺陷并不仅仅与和抑郁状态有关的弱的测试动机、注意力不集中以及反应偏倚相关,它的存在和消失与抑郁症状并不同步,因此,可以认为抑郁症患者的认知功能障碍并不是抑郁障碍的一个现象,而是抑郁症患者脑改变的一个内在的、核心的特点。抑郁症患者的脑结构研究也提示在抑郁症患者恢复期仍然存留着脑结构的异常。这提示着抑郁症患者认知功能障碍是独立于抑郁症状的,而不是继发于抑郁症状的。因此,我们提出抑郁症的认知功能障碍是独立于抑郁症状而存在的,该障碍可能有着不同于抑郁症状的生物学基础。 cAMP反应元件蛋白(CREB)是一种重要的核蛋白,是DNA转录因子家族中的成员之一。它在体内有非常重要的功能,其中它对学习和记忆的影响受到了学者们的广泛关注。在学习和记忆方面,CREB对动物的作用已得到认可,尤其对无脊椎动物的研究结论是非常一致的。而CREB对于人类确定性的研究结论主要集中于神经退行性病变,如亨廷顿病、阿尔采默氏病、Rubinstein-Taybi综合征和Coffin-Lowry综合征。并无证据显示CREB在不同的疾病之间的作用机理是相同的。因此对于普遍存在认知功能障碍的抑郁症来说,CREB对学习和记忆以及认知功能的影响尚不清楚。因此本研究致力于探讨CREB1基因多态性与抑郁症患者认知功能障碍的关系。脑源性神经营养因子(BDNF)是神经生长因子的家族成员之一。对神经元的存活、生长和诱导分化有重要作用,并且可以影响神经元的可塑性而对神经元起再生修复及保护作用。因其主要在海马和皮层表达,而海马涉及了学习和记忆、执行功能、注意等认知功能,这提示BDNF可能与认知功能有关。近年来关于BDNF与认知功能的研究在动物研究和疾病研究中均有开展,如阿尔茨海默病、帕金森病以及精神分裂症。然而研究结论不一,并且BDNF与抑郁症患者认知功能的研究较少。因此本研究致力于探讨血清中BDNF水平及BDNF基因多态性与抑郁症患者认知功能障碍的关系。方法：(1)74例抑郁症患者和35例健康对照进入调查。使用17项汉密顿抑郁量表(Hamilton rating scale for depression, HAMD),汉密顿焦虑量表(Hamilton rating scale for anxiety, HAMA),抑郁自评量表(Self-rating depression scale, SDS)和焦虑自评量表(Self-rating anxiety scale, SAS)评估患者的焦虑和抑郁状态。使用Stroop神经心理筛查量表(The Stroop Neuropsychological Screening Test, SNST)、连线测验(Trail Making Test, TMT)、言语流畅测验(Verbal Fluency Test, VFT)、逻辑记忆测验(logical memory)和视觉再生测验(visual reproduction),评估抑郁症组和健康对照组的认知功能。统计分析采用SPSS13.0软件,分析方法包括t检验、秩和检验、pearson相关、spearman相关、偏相关分析以及多元线性回归分析。 (2)111例抑郁症患者进入调查。使用17项汉密顿抑郁量表(17-HAMD)评估患者的抑郁水平。使用Stroop神经心理筛查量表(SNST)、言语流畅测验(VFT)、逻辑记忆测验和视觉再生测验,评估患者的认知功能。并对所有患者采血,使用连接酶检测反应(ligase detection reactions, LDR)在rs10932201, rs2551645, rs2254137, rs6740584和rs2551640几个位点上进行基因分型。统计分析采用SPSS13.0软件,分析方法包括t检验、秩和检验、卡方检验、pearson相关、spearman相关和多元线性回归分析。 (3)113例抑郁症患者和35例健康对照进入调查。使用17项汉密顿抑郁量表(17-HAMD)评估抑郁水平。使用Stroop神经心理筛查量表(SNST)、言语流畅测验(VTF)、逻辑记忆测验(logical memory)和视觉再生测验(visual reproduction),评估抑郁症组和健康对照组的认知功能。对患者组使用连接酶检测反应(LDR)在rs6265位点上进行基因分型,使用酶连免疫吸附法(ELISA)对血清BDNF浓度进行检测。统计分析采用SPSS13.0软件,分析方法包括t检验、秩和检验、卡方检验、pearson相关、spearman相关分析。结果：(1)控制了年龄和受教育水平后,在Stroop-C任务所用的时间、Stroop-CW任务的正确数、连线测验A所用的时间、连线测验B所用的时间、错误数和离纸数、言语流畅测验的正确数、逻辑记忆测验成绩在患者组和健康组均有显著差异(p0.05),而在视觉再生测验上两组差异接近显著性(p=0.056)。(2) Stroop-CW任务的正确数与SDS和SAS总分呈显著负相关(p0.05),言语流畅测验重复数与起病年龄呈显著负相关(p0.05),与病程呈显著正相关(p0.05),视觉再生测验成绩与起病年龄正相关,与病程呈较显著负相关,相关均接近显著性,p值分别为0.061和0.067。(3)在言语流畅性测验成绩上,所有单核苷酸多态性基因型组间均存在显著差异(p0.05)。在Stroop神经心理测验的Stroop color-word任务成绩上,只有rs6740584这一多态性位点的基因型组中存在显著差异(p0.05),而rs2551640组则差异接近显著性(p=0.065)。在Stroop-color任务、即时逻辑记忆和视觉再生测验上无显著差异。(4)患者组血清BDNF浓度显著低于健康对照组(p0.05)；患者组中血清BDNF浓度与HAMD总分呈负相关,相关接近显著性(p=0.058)：患者组血清BDNF浓度与各神经心理测验成绩均无显著相关。(5)隐性模型中,在Stroop-C任务的改正数上,AG/GG组较AA组降低,差异接近显著性(p=0.087)；显性模型中两组在各认知测验上均无显著差异。结论：(1)抑郁症组的执行功能、注意和记忆功能这三方面的成绩均较健康对照组差。注意功能与焦虑和抑郁程度有一定的相关,而执行功能和记忆功能与起病年龄、病程有一定的相关。(2) CREB1基因多态性对选择性注意和长程记忆的检索有显著影响,而对即时言语记忆和视觉空间记忆则无影响。(3)血清BDNF水平与抑郁症及抑郁症状的严重程度有一定相关,而与认知功能无显著相关。(4) BDNF基因多态性与抑郁症认知功能障碍无显著相关。
【学位授予单位】：武汉大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2013
【分类号】：R749.4

【参考文献】