阿尔茨海默症（AD）的发病机理及其防治研究

发布时间：2020-03-21 11:26

【摘要】：蛋白质误折叠后发生积聚,导致许多极大危害人类健康疾病的产生,如阿尔茨海默症等。近年来的实验研究表明,这些疾病与误折叠蛋白质的积聚体在神经元或其它细胞表面的沉积直接相关。尽管已研究多年,但人们对误折叠蛋白质的积聚机理和积聚细胞毒性等问题仍不清楚,这也限制了相关预防和治疗药物的研发。本论文借助分子动力学模拟,从分子水平研究来Aβ_(16-21)(Amyloid-β;KLVFFA)这一与AD密切相关的短肽链在积聚早期、纤维快速生长期的动力学过程及背后的分子机理。以及通过结合多层次实验研究手段来研究小分子药物羊毛甾醇对Aβ肽链积聚过程的抑制作用、对Aβ肽链成熟纤维的破坏作用和机理、以及对积聚生理毒性的缓解作用。在本论文中,我们首先运用大规模全原子分子动力学模拟研究了羊毛甾醇抑制KLVFFA肽链积聚和破坏成熟淀粉样纤维的动态过程和分子机理。通过理论模拟,我们发现在未加入羊毛甾醇之前KLVFFA肽链能够迅速的积聚成含有大量β-片层结构的寡聚体。在加入羊毛甾醇干预后,肽链的积聚受到显著抑制。在对照组中,位于肽链中央的Val-18,Phe-19和Phe-20这三个残基间的接触概率最高,引发了肽链的积聚。而在加入羊毛甾醇以后,Val-18、Phe-19和Phe-20这三个残基间的接触显著受到抑制。这是由于羊毛甾醇的强疏水性,使得其能够与这三个残基形成了非常稳定的疏水核心,进而抑制寡聚体通过结构涨落形成更多主链氢键。此外,我们还发现羊毛甾醇能够有效的破坏预成型的淀粉样纤维,凭借其自身的强疏水性,其能够迅速的穿透两β-片面界面处的疏水核心,干扰了β-片层界面处氨基酸残基侧链形成的类拉链齿合结构的空间几何配形。因此,理论计算发现不仅能够抑制KLVFFA肽链的积聚,还可以破坏预成型KLVFFA原纤维丝。在实验方面,我们通过ThT荧光测定和AFM实验进一步证实了羊毛甾醇具有同样的抑制作用。Live/Dead双染色实验显示,在PC-12细胞中,羊毛甾醇的处理可以明显降低Aβ肽链积聚的体外细胞毒性。本论文结合理论计算模拟和实验结合的方法来研究羊毛甾醇如何破坏Aβ肽链的积聚并最终缓解由积聚引起的神经元细胞毒性。本项研究有助于人们更好地认识蛋白质误折叠疾病的起因,同时我们对于新型小分子药物羊毛甾醇的尝试也为设计预防和治疗这些疾病的药物提供了非常重要的理论基础。
【图文】：

图 1.2 2015 年世界阿尔茨海默症报告：痴呆症的全球影响----痴呆症的盛行率和成本等趋势分析。该图片来自参考文献(www.alz.co.uk/worldreporAD 的临床症状主要表现为：①认知功能缺失(这是 Alzheimer 病的核心症

图 1.3.2 蛋白质折叠在内质网中的调控蛋白质误折叠形成纤维的具体过程如图 1.3.3。淀粉样蛋白形成的第一阶叠或者部分未折叠的淀粉样蛋白中间体相互形成小的无定型的早期积
【学位授予单位】：苏州大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R749.16

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本文编号：2593261