与老年性痴呆相关分泌酶基因的转录调控

发布时间：2020-03-28 02:59

【摘要】： 老年性痴呆(Alzheimer’s Disease，AD)是严重危害人民健康的一类神经退行性疾病。导致AD的一个关键致病原因是大脑中淀粉样蛋白(Aβ)的过度产生和堆积。Aβ是由其前体蛋白APP经β-分泌酶(BACE1)和γ-分泌酶依次水解而生成的，因此对于这些参与Aβ产生的分泌酶的研究，包括对于它们在基因表达水平上的调控研究，具有重要意义。脑缺血和中风造成大脑相关区域缺氧会使AD的发生率大大增加，但是缺氧损伤导致AD的内在机制还不清楚。在本研究中，我们发现急性缺氧可以提高BACE1的mRNA水平和蛋白水平，并使得酶活性升高，导致APP C端片段β-CTF和Aβ的产量增加。我们通过序列分析、点突变和胶迁移分析发现，缺氧时所激活的转录因子HIF-1(hypoxia-inducible factor-1)可以结合到BACE1的启动子上。过表达HIF-1α可以增加BACE1的mRNA水平和蛋白水平，而下调HIF-1α则减少BACE1的水平。缺氧处理不能进一步增强由过表达HIF-1α引起的BACE1表达上调，说明HIF-1α在缺氧诱导的BACE1表达水平上调的过程中起主要作用。最后我们还发现在HIF-1α条件性敲除小鼠大脑海马和皮层区域BACE1蛋白水平显著减少。以上结果说明BACE1基因的表达受转录因子HIF-1的调控，并为脑缺血和中风损伤增加AD发生率的现象提供了分子机制。此外，我们还克隆了γ-分泌酶组分之一nicastrin基因的启动子区，并通过荧光素酶活性分析鉴定了该基因启动活性所必需的最小启动子区。序列分析表明，在这一启动子区域存在许多潜在的转录因子的结合位点。点突变和胶迁移实验进一步证明了潜在的转录因子结合到该启动子上。我们的研究进一步揭示了参与Aβ生成的各分泌酶基因转录调控的机制，为今后在转录水平上通过调控这些分泌酶的活性来抑制Aβ产生以达到治疗AD的目的提供了重要依据。
【图文】：

舀神经元细胞内纤维缠结细胞外淀粉样斑翼翼溥溥溥蒸蒸图1TwOAD的两个重要病理学特征Figure注:摘自张云武等，2006 majorPathologieeharaeteristiesofAI)2^p级联假说 (^peascadehvpothesis) 2.1Ap的产生1984年，，Glenner和Wong最早纯化出脑中血管周围的淀粉样蛋白沉淀(包括大脑血管的淀粉样病变)中的Ap，并进行测序〔’7〕。1985年，MasterS等人〔z0]在AD脑的老年斑中纯化出Ap，并且发现该种多肤与Glenner和Wong纯化的是同一种肤。Ap是由其前体蛋白经蛋白酶水解产生的。1987年，几个研究组几乎同时发现并命名了APP基因〔21.22〕。A即基因位于第21号染色体，由19个外显子组成

有证据表明Ap可以形成钙离子通道，这个通道可以导致细胞钙离子加〔47]。钙离子失调会产生自由的游离基，反之亦然。Ap产生的氧化压力可破钙离子的动态平衡。H20，和脂类过氧化物可以通过诱导经由硫醇氧化的钙内流使钙离子失调〔48j。Ap产生的氧化压力也反过来影响膜的离子驱动ATP其它运输分子的功能，导致钙离子水平的升高〔49J。通过抗氧化剂处理抑制脂氧化反应可以稳定钙离子的动态平衡并防止A日诱导的神经毒性〔50]。除了它经元的直接毒性作用，Ap也反过来影响神经胶质细胞，这在AD的退行性变中起重要的作用。Ap对轴突细胞是有毒性的〔5’〕。神经胶质细胞产生髓磷脂鞘，p对轴突细胞的直接毒性作用可以影响髓磷脂鞘的完整性并且引起白质的功乱。虽然A日对星形胶质细胞没有直接的毒性，但是它诱导细胞内钙离子的并耗损星形胶质细胞中的谷肤甘肤，因此导致神经细胞死亡〔刘。Ap户S‘丈
【学位授予单位】：厦门大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2009
【分类号】：R749.16

【共引文献】

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本文编号：2603820