【摘要】：正常血液循环对组织器官的生物学功能至关重要,尤其是中枢神经系统。占体重2%人脑所消耗的能量大约占机体总耗能的20%。葡萄糖是脑耗能的唯一来源。人脑每天消耗大约120克葡萄糖,是机体静息状态下消耗量的60%。葡萄糖从血液进入脑实质必须通过血脑屏障,且必须通过内皮细胞上特殊的膜蛋白——葡萄糖转运蛋白(glucose transporters, GLUTs)——来进行。目前已发现14种不同的GLUTs,它们的分布和功能不尽相同,主要分布于血脑屏障是GLUT1, GLUT1也被用作脑血管内皮细胞的标志物。缺血性脑血管病是一类常见的,往往导致严重后果的疾病。目前尚无对缺血性脑血管病的人脑中GLUTs的水平的研究。 阿尔茨海默病(Alzheimer's disease, AD)是慢性中枢神经退行性疾病。脑血管结构和功能变化在AD的发生发展中起重要作用,但脑血管结构和功能的改变如何导致AD的病理变化尚不清楚。 流行病学资料显示二型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)是AD的危险因子之一。近年研究显示胰岛素不仅调节脑的糖代谢,也在神经发育和神经活动中起重要调节作用,并可影响学习和记忆功能。对此进行研究有助于深入探讨AD的发病机制,从而为预防／治疗／延缓AD的发生发展提供依据。 第一部分 目的缺血性脑血管病变组织中GLUT1的研究 方法采用Western blots方法检测了7例慢性微血管ICVD的尸检脑组织中的GLUT1水平,并与11例同龄对照组比较。 结果GLUT1水平在ICVD组中显著降低30%以上(P0.05),且GLUT1水平和低氧诱导因子-lα(Hypoxia-inducible factor-la, HIF-1α)水平呈正相关(P0.05),但GLUT1水平降低不伴随有蛋白质O-GlcNAc糖基化水平的下降。 结论ICVD组脑组织中的GLUT1水平降低可能是由于HIF-1α的下调所致。 第二部分 目的探索阿尔茨海默病葡萄糖转运蛋白变化与Tau蛋白过度磷酸化的关系。 方法采用Western blots方法检测7例AD和7例对照脑组织中主要GLUTs——GLUT1-4水平,以及胶质细胞标志物神经胶质酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein, GFAP),神经元标志物钙结合蛋白(calbindin), O-GlcNAc糖基化水平,tau蛋白磷酸化水平,HIF-1水平。 结果AD脑中GLUT1和GLUT3较对照显著降低大约25-30%(P0.05),但GLUT2较对照组升高约1.5倍(P0.05),GLUT4在两组间并无显著差异。脑中O-GlcNAc糖基化水平与GLUT1(P0.05)或GLUT3(P0.05)水平正相关。GLUT1水平与多数被测位点tau磷酸化水平呈显著性负相关。GLUT3水平和tau磷酸化水平负相关,但仅位点Ser214和Ser262达到统计学显著性。前叶皮质和全脑GLUT1和GLUT3水平与NFTs密度之间亦呈负相关。AD组HIF-1α水平较对照组显著下降(约为对照组的40%)(P0.05)。AD脑中钙结合蛋白的表达量无显著改变。GFAP水平较对照组升高约1.2倍(P0.05),如GLUT2水平除以GFAP水平则该差异消失。 结论GLUT1和GLUT3水平降低可能导致葡萄糖摄取／代谢受损和AD脑中O-GlcNAc糖基化水平降低,这可能因HIF-1下调所致。为GLUT1和GLUT3水平下降导致tau蛋白过度磷酸化和神经纤维变性提供了证据。AD脑中GLUT3水平下降不是神经元丧失导致。AD脑组织中GLUT2升高可能因为星形胶质细胞激活。 第三部分 目的探索糖尿病和阿尔茨海默病脑葡萄糖转运蛋白、O-GIcNAc糖基化和tau磷酸化的关系。 方法采用Western blots方法检测7例对照、11例T2DM、10例AD和8例T2DM-AD脑前叶皮质中主要的GLUTs水平,蛋白质O-GlcNAc糖基化水平和tau磷酸化水平。 结果T2DM脑中GLUT3较对照组显著下降(P0.05),但GLUT1和GLUT2水平则无明显变化(P0.05)。T2DM组HIF-1α水平和对照组无明显差异。T2DM、AD组GLUT3水平降低；GLUT1仅在AD组下降,T2DM组则无显著变化；GLUT2在T2DM组无变化,但AD组显著升高(P0.05)。在T2DM-AD组GLUT1和GLUT3水平与T2DM组相似,但GLUT2则与AD组相似。 T2DM脑中神经元GLUT3水平较AD脑下降更甚。T2DM脑中蛋白质O-GlcNAc糖基化水平和AD一样是下降的。AD脑中tau过度磷酸化的位点在T2DM脑中也存在过度磷酸化现象。 结论T2DM增加患AD风险的机制可能是影响脑葡萄糖摄取／代谢,进而下调蛋白质O-GlcNAc糖基化水平和促使tau过度磷酸化。
【学位授予单位】：武汉大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2011
【分类号】：R743.3;R749.16
【共引文献】
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