载脂蛋白E与应激刺激相互作用对小鼠情绪和学习记忆的影响

发布时间：2020-04-09 06:30

【摘要】：载脂蛋白E(ApoE)是一个34KD的蛋白,它主要参与脑内脂质和胆固醇等在体内的运输和重新分配。在人体中,ApoE主要由三种亚型(ε2,ε3, andε4)。其中,ApoE4被认为是散发型阿尔兹海默病(AD)及其它一些疾病的风险因子。本论文中,我们主要进行了以下方面的研究: 1不同ApoE基因型对焦虑样行为的影响 ApoE4作为阿尔兹海默病的一个重要的风险基因也常被认为参与了精神类疾病发病机制之中。本课题中,我们旨在研究不同亚型ApoE对小鼠焦虑样行为的影响,并揭示其中可能的机制。我们的结果显示,与ApoE3型转基因小鼠相比,三月龄的ApoE4转基因小鼠在多个行为学任务中表现出焦虑样行为。为评估下丘脑-垂体-肾上腺轴的功能,我们检测了在束缚应激条件下皮质酮的分泌情况。应对束缚应激反应,ApoE3和ApoE4型转基因小鼠中的皮质酮分泌都都有所升高,然而,我们并没有发现不同亚型之间的显著差异。进一步实验,显示ApoE4抑制了雌激素的生物合成。同时,我们发现多种相关受体在ApoE4型新生和成年小鼠的下丘脑和前额叶中有所上调,而在老年组中这种多受体的上调消失。小结,ApoE影响了雌激素的生物合成和多种受体的表达平衡,进而影响焦虑样行为。 2慢性应激对不同ApoE小鼠行为学影响有证据表明,遗传基因和环境因素在阿尔茨海默氏病(AD)发病进程中都起到了重要的作用。本研究旨在探讨在慢性应激条件下,不同的人类ApoE转基因小鼠的行为变化和病理进程的改变。我们的结果显示,8月龄ApoE4的小鼠与ApoE3小鼠相比,自主活动能力和探索行为减少,而焦虑样行为增多。经历慢性应激后,ApoE3型转基因小鼠表现出较少的自主活动和探索行为,和较高的焦虑水平;而ApoE4小鼠的自主活动和探索行为有所增加,并且焦虑样行为有所减少。在新物体识别任务中,我们发现,慢性应激操作的ApoE4型小鼠在一小时间隔的任务中显示出认知功能障碍;在24小时间隔的任务中,慢性应激处理的ApoE3和ApoE4小鼠均表现出表现出认知功能缺陷。在Y -迷宫任务中,正常的8月龄ApoE4的小鼠和慢性应激的ApoE3小鼠在自发选择新臂时出现了认知功能的障碍。然而,我们发现在8月龄时,不管是ApoE基因型还是慢性应激都没有显著地改变突触蛋白的表达水平。综上所述,与ApoE3相比,ApoE4导致了小鼠自主活动和探索行为的减少以及焦虑样行为的增多;慢性应激使ApoE3小鼠的自主活动和探索行为的减少以及焦虑样行为的增多,而ApoE4小鼠的自主活动和探索行为的增加以及焦虑样行为的减少。 3载脂蛋白E基因多态性与中国女性生理周期特征相关性研究目的:初潮年龄和绝经年龄受到多种遗传因素影响,本研究旨在中国女性中研究ApoE不同基因型与初潮和绝经年龄之间可能存在的相关性。结果:老年组:单因素方差分析表明ApoE基因型与自然绝经年龄之间存在显著地相关性(P = 0.010)。与ApoE3/3型携带者相比,ApoE3/4型携带女性的自然绝经年龄延迟了约1.8年。不同ApoE基因型携带者的E2,LH和FSH水平没有显著地差异。年轻组:ApoE单个等位基因阳性/阴性分析显示,与ApoEε4阴性携带者相比,ApoEε4携带者的初潮年龄有所提前(P=0.048).结论:我们的研究显示ApoE基因型与自然绝经年龄显著相关,与初潮年龄轻度相关。这些结果表明ApoEε4与延长了中国女性的生育期。
【图文】：

模型,螺旋结构,构象,自由态

图 1.自由态 ApoE 的结构（引自[14]）E 与脂质复合体结构况下，ApoE 是通过与脂质结合实现其生物功能的，并且这种L 家族受体结合的前提条件。由于体内的脂质蛋白复合体的组通过人工合成的简单的载脂蛋白复合物用于研究 ApoE 与脂质变化成为首选。最简单的模型就是通过 ApoE 与磷脂孵育形成 HDL[15]。一旦与磷脂结合，ApoE 就会出现较大的构变（图究表明，ApoE 与磷脂结合形成 α 螺旋发夹式结构[16, 17]。构象把所有已知的 LDL 受体结合位点元件集中到了一起，这正有结合了脂质的 ApoE 才具有与 LDL 受体结合的高亲和力[17poE4 全长蛋白或 N 末端结构域的光谱学研究发现，圆盘状磷脂链与 ApoE 的螺旋结构形成带状结构[18]（图 3），这与模型

结构示意图,磷脂,α螺旋,受体结合

图 1.自由态 ApoE 的结构（引自[14]）与脂质复合体结构况下，ApoE 是通过与脂质结合实现其生物功能的，并且这家族受体结合的前提条件。由于体内的脂质蛋白复合体的通过人工合成的简单的载脂蛋白复合物用于研究 ApoE 与脂变化成为首选。最简单的模型就是通过 ApoE 与磷脂孵育形 HDL[15]。一旦与磷脂结合，ApoE 就会出现较大的构变（图究表明，ApoE 与磷脂结合形成 α 螺旋发夹式结构[16, 17]。构象把所有已知的 LDL 受体结合位点元件集中到了一起，这有结合了脂质的 ApoE 才具有与 LDL 受体结合的高亲和力[1oE4 全长蛋白或 N 末端结构域的光谱学研究发现，圆盘状磷链与 ApoE 的螺旋结构形成带状结构[18]（图 3），这与模
【学位授予单位】：中国科学技术大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2011
【分类号】：R749.16

【相似文献】