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Leptin对卵巢摘除小鼠的抗抑郁作用及其机制研究

发布时间:2020-04-17 03:01
【摘要】:目的:瘦素(Leptin)是由肥胖基因编码,并从脂肪细胞分泌的重要神经肽。其对学习记忆障碍和药物成瘾等中枢神经系统疾病具有重要的调控作用。近年来的研究表明,leptin对情绪障碍也具有重要的调控作用。抑郁症作为一种慢性精神疾病伴随着极高的复发率和自杀率。它已经成为严重影响社会经济发展,迫切需要解决的公共卫生问题。据统计女性抑郁症发病率远高于男性,因而针对女性抑郁症的研究得到了广泛的关注。临床数据显示:女性体内leptin的表达水平要高于男性2-4倍,并与雌激素的表达呈正相关性。雌激素可能介导了leptin的抗抑郁样作用。然而,leptin是否具有抗抑郁作用,该作用是否介导雌激素的调控尚未见报道。本实验以卵巢摘除诱导围绝经期抑郁的小鼠为模型,基于抑郁症的神经营养假说及神经环路假说,从行为药理学,免疫印迹及免疫荧光染色等实验方法,考察leptin的抗抑郁作用及受雌激素调控的可能机制,为女性抑郁症的治疗提供新的理论依据。方法:实验使用60只成年雌性ICR小鼠,按照随机分组原则分为五组(n=12):假手术组(sham),卵巢摘除组(OVX),leptin组(OVX+L),leptin+tamoxifen组(OVX+L+T),tamoxifen组(OVX+T)。小鼠适应实验室环境3d后,腹腔注射戊巴比妥钠(65mg/kg)麻醉,模型小鼠进行双侧卵巢摘除,sham组只摘除周围脂肪组织不进行摘除卵巢。术后恢复7d后灌胃给药tamoxifen(15mg/kg),30min后腹腔注射给药leptin(1mg/kg),其他各组小鼠给予生理盐水。最后给药30min后进行旷场实验和强迫游泳实验,实验结束后,各组随机选取7只小鼠断头取其前额叶皮质和海马组织,用Western Blot法测定CREB、pCREB和BDNF的表达量。各组随机选取5只小鼠对其内侧前额叶皮质注射荧光金,利用免疫荧光染色技术测定海马到前额叶皮质的投射和海马区c-fos表达量的变化。结果:1.行为药理学实验中,各组小鼠的水平运动量和垂直运动量均未出现明显差异;与OVX组相比,OVX+L组小鼠在强迫游泳实验中的不动时间明显缩短(p0.05)、游泳时间明显延长(p0.05);与OVX+L相比OVX+L+T组在不动时间和游泳时间结果有显著差异(p0.05)。上述实验结果表明leptin改善卵巢摘除所引发的小鼠抑郁行为,tamoxifen起到了一定程度上拮抗leptin的作用。2.OVX组小鼠前额叶皮质脑区内CREB、pCREB和BDNF表达水平及pCREB/CREB的比率显著减少,与sham组相比差别有显著性(p0.05);OVX组海马脑区内CREB和BDNF表达水平显著减少,与sham组相比差别有显著性(p0.05);OVX+L组前额叶皮质脑区内CREB、pCREB的表达水平及pCREB/CREB的比率与OVX组相比显著增加(p0.05);OVX+L组海马脑区内CREB、pCREB和BDNF表达水平及pCREB/CREB的比率与OVX组相比显著增加(p0.05);OVX+L+T组在pCREB的表达水平、pCREB/CREB的比率及海马脑区CREB、BDNF的表达水平上与OVX+L组相比显著增加(p0.05)。结果提示leptin能够上调CREB-BDNF信号通路蛋白水平而改善卵巢摘除引发的抑郁样行为,tamoxifen作为雌激素的受体拮抗剂在一定程度上拮抗了leptin改善抑郁的作用。3.OVX组海马脑区内c-Fos神经元的表达水平显著减少,与sham组相比差别有显著性(p0.01);OVX+L组海马脑区内c-Fos神经元的表达水平与OVX组相比显著增加(p0.05)。在海马脑区未发现荧光金阳性细胞,但在海马脑区边缘、皮质和丘脑等脑区发现了阳性表达;结果提示leptin上调c-Fos的表达水平改善卵巢摘除引起的抑郁。结论:卵巢摘除模型小鼠的CREB、pCREB、BDNF表达水平及pCREB/CREB比率显著下降,提示CREB-BDNF信号通路与卵巢摘除小鼠抑郁发病机制有关。Leptin通过上调CREB-BDNF信号通路蛋白表达水平及上调海马区c-Fos神经元表达水平,改善卵巢摘除模型小鼠的抑郁样行为。雌激素的受体拮抗剂tamoxifen对leptin的抗抑郁作用具有一定的拮抗作用。
【图文】:

自发运动,小鼠


图 3.1 Leptin 对 OVX 小鼠的水平和垂直自发运动量的影响Fig. 3.1 Effect of leptin on line crossing and rearing activity of OVX mice注:旷场实验。A: OVX 小鼠水平自发运动量;B:OVX 小鼠垂直自发运动量。数据用平均值±标准误(Mean+SEM)表示,n = 7。

强迫游泳,小鼠,强迫游泳实验,行为时间


图 3.2 Leptin 对 OVX 小鼠强迫游泳的影响Fig. 3.2 Effect of leptin on immolility , swimming and climbing time of OVX mice in FST注:强迫游泳实验。A:小鼠不动时间;B:小鼠游泳时间;C:小鼠攀爬行为时间。数据用平均值±标准误(Mean+SEM)表示, n = 7,,* p < 0.05。
【学位授予单位】:吉林大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2019
【分类号】:R749.4

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本文编号:2630373

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