tau、突触素及hHrd1在神经发育和Alzheimer病中的变化与作用

发布时间：2020-04-24 20:16

【摘要】： Alzheimer病是严重威胁老年人健康的一种神经退行性疾病，神经元内异常磷酸化tau形成的神经原纤维缠结及突触数量的减少是AD两个重要的病理学特征。AD患者神经元内存在着大量错误折叠的蛋白质，包括tau，这些异常折叠的蛋白质聚积所造成的内质网应激可导致神经元死亡，在AD的发病及病情进展中具有重要作用。研究显示，人胎儿脑内tau处于高磷酸化状态，但并不形成NFT，表明tau的异常磷酸化对神经元并非只有损伤作用。海马是AD患者病变最严重的脑区之一，本研究对不同胎龄胎儿及AD患者海马结构Alzheimer样磷酸化tau及突触素Ⅰ的表达进行了研究，结果发现胎儿阶段tau、突触素Ⅰ的表达及分布与AD明显不同。对内质网(ER)定位的泛素连接酶hHrd1的研究发现，其在AD患者海马结构与高磷酸化的tau蛋白有广泛的共标，且二者的表达呈反向变化，表明内质网相关的蛋白质降解(ERAD)途径可能参与了tau蛋白的降解。 1．胎儿发育各阶段海马结构均有广泛的Alzheimer样磷酸化的F-tau的表达。与正常磷酸化的F-tau(tau1抗原表位)不同，Alzheimer样磷酸化(AT8抗原表位)的F-tau在胎儿发育阶段主要分布在细胞核，而前者主要于胞浆部分表达。AD及老年对照的海马结构存在有tau1阳性神经元，但tau1的亚细胞分布二者有明显差异，老年对照的tau1于神经元胞浆及胞核部分均有表达，而AD海马主要是NFT样结构呈tau1阳性，核内无明显表达。AT8在AD患者海马除能标出大量NFT外，CA3亚区及齿状回可见大量AT8阳性细胞核，其核像类似于胎儿阶段，表明这些神经元的细胞周期被重新激活。对大鼠海马原代神经元培养的研究发现，AT8在培养的第一天于胞核部分呈强阳性，此后主要表达于胞浆及轴突，而tau1在培养的全过程中均无明显的核表达。免疫印迹结果表明，胎儿脑内的Alzheimer样磷酸化F-tau的分子量与胎鼠明显不同，但与AD和老年对照有部分重叠。我们认为，F-tau的Alzheimer样磷酸化在调节细胞的有丝分裂及早期分化中可能具有重要生理作用，而AD患者海马结构出现AT8核阳性的神经元可能是细胞早期对损伤的一种自我保护作用。 2．hHrd1是一种新发现的内质网定位的泛素连接酶，体外研究表明其参与介导数种蛋白质的降解。目前对hHrd1在人脑内的表达及功能尚不清楚。我们采用免疫双标和数字形态学技术发现，hHrd1在人海马的神经元及星形胶质细胞均有大量表达，AD患者海马CA1亚区的表达水平高于老年对照组，表明hHrd1的可能与AD的病情进展有关。AD患者海马神经元hHrd1与过度磷酸化的tau蛋白有着广泛的共标，，且二者的表达呈反向变化，表明hHrd1介导的ERAD可能与tau蛋白的代谢有关。 3．突触素Ⅰ是一种含量最高的突触囊泡蛋白，于发育成熟的神经元主要分布在轴突终末结构，但对其在人胎儿发育时期的脑内表达和分布尚不清楚。我们发现，自第9周时胎儿脑内即有广泛的突触素Ⅰ表达，海马结构的表达则始于10周左右，其表达随胎龄增长呈增高趋势。突触素Ⅰ在胎儿发育早期(9-17周)于胞体部分有明显表达，可见到大量阳性纤维，这与其在胎儿发育后期及成人脑内的表达明显不同。胎儿发育后期突触素Ⅰ在海马结构的表达与分布特征同老年对照及AD患者相似，但水平较低。我们的结果显示，海马结构的形成过程中突触素Ⅰ的表达及分布出现明显变化，表明突触素Ⅰ在神经元发育早期的功能可能并不仅限于调节神经递质的释放，其表达可能参与调节神经元的生长与分化。 综上所述，我们认为，胎儿时期tau蛋白的Alzheimer样磷酸化在神经元的有丝分裂及分化中有重要作用，AD患者tau蛋白的过度磷酸化及入核可能是神经元的一种早期的自我保护反应，其聚积可能与磷酸化状态的动态失衡及降解异常有关。hHrd1的表达增高对AD海马神经元可能具有保护作用，而tau在正常衰老及AD患者出现的亚细胞分布的改变则为hHrd1参与tau降解提供了理论基础。突触素Ⅰ在胎儿发育早期的表达及分布特征表明其功能并不仅限于调节递质释放，在海马结构的形成及重塑中可能起到一定作用。
【图文】：

中国科学技术大学博士学位论文神经元功能紊乱(AswadandDeight1983;Reissneretal.2006)。有资料显示，突触素I并不仅仅是细胞内其他蛋白激酶的底物，其本身也有蛋白激酶活性。Khan等发现，突触素I可以促进二脂酞甘油(Diacylglycero，no)的磷酸化(KahnandBesterman1991)，表明其可能是一种DG激酶，在细信号转导中可能具有重要作用。突触素的代谢过程目前尚不十分清楚。Murrey等的研究结果显示，突触素a和Ib的降解主要是受钙依赖的钙激活中性蛋白酶(ealeiumdependentproteaealpain)调节(Hart2006:Murreyetal.2006)。

中国科学技术大学博士学位论文所有突起均有表达，但ATS在核区呈强阳性，MAPZ在核区则无明显表达;第2一6天ATS在核区的表达显著降低，但在胞浆及所有突起部分均有表达;此阶段MAPZ在胞体和树突的分布无明显变化，但在轴突的表达逐渐减少;第12天时细胞间突起形成网络结构，ATS和MAPZ阳性纤维无明显共标。此期仍可见到ATS阳性细胞，但胞体部分无明显MAPZ表达。
【学位授予单位】：中国科学技术大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2007
【分类号】：R749.16

【共引文献】

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本文编号：2639356