以果蝇为模型对精神分裂症易感基因DTNBP1的研究

发布时间：2020-05-07 09:21

【摘要】：多种神经递质系统的紊乱是包括精神分裂症在内的许多精神疾病最显著的病理生理特征。精神分裂症的遗传易感性导致多种神经递质的异常进而产生临床症状的机理是精神分裂症病因病理学中最具挑战性的问题。 本研究采用遗传学手段从精神分裂症易感基因dystrobrevin binding protein1（DTNBP1）的果蝇同源基因（Ddysb）的突变体dysb1入手，对由该基因突变导致的两大神经递质系统异常及与相关行为表型的内在机制进行了解析。研究发现，dysb1突变体中Ddysb表达量的下降在神经递质层次上导致了谷氨酸突触传递的减弱和脑中多巴胺含量的上调，并且在行为层次上造成了学习记忆能力的缺陷、活动性的增强和交配取向的异常。虽然Ddysb蛋白在果蝇成体大脑中分布广泛，但只有其在神经元中的功能与突变体果蝇表现的谷氨酸突触传递降低及学习记忆能力缺陷有关。而Ddysb在神经胶质细胞中的功能则在果蝇个体发育、脑中多巴胺含量、活动性和交配取向中扮演重要角色。这些证据说明Ddysb在神经元与神经胶质细胞中的功能是相互独立的。进一步的药理学证据和遗传学解析发现Ddysb对果蝇学习记忆的影响是由其调节谷氨酸能神经元的突触传递介导的，而Ddysb对果蝇活动性和交配取向的调控则是通过其在胶质细胞中对多巴胺含量的调节实现的。在对Ddysb在胶质细胞中调控多巴胺系统的分子机理的探索中，我们发现在胶质细胞中特异性表达的一种N-β-alanyl-单胺合成酶（Ebony）的mRNA和蛋白质水平在dysb1突变体中都有显著降低。Ddysb和Ebony在表达量上的正相关性也在后续的试验中得以证实。因此，Ddysb可能在胶质细胞中通过Ebony参与对多巴胺系统的调控。 另外，虽然对个体发育有重要作用，瞬时诱导Ddysb转基因的表达可以挽救dysb1突变体神经递质系统和行为的异常，说明Ddysb对神经递质和行为的调控是生理性的。而人类DTNBP1的转基因可以成功挽救果蝇dysb1突变体的各种表型，说明DTNBP1基因在人类和果蝇中具有功能上的保守性。最后，Ddysb与另一精神分裂症易感基因DISC1在突触传递和逆转学习上的相互作用为理解与Ddysb相互作用的基因网络提供了初步的线索。
【图文】：

病学家 Emil Kraepelin（左，1856-1926）和瑞士精Bleuler（右，1857-1939）（http://wikipedia.org）特征的临床表现复杂、多样，，在不同患者、类型及患体上可以分为阳性（positive）症状、阴性（nega感和运动（mood and motor）几大类症状(Tando阴性症状和认知缺陷最为普遍。括妄想（delusions）和幻觉（hallucinations）及其09)。精神分裂症的妄想具有内容荒谬、泛化的特妄想是最常见的妄想症状，被控制妄想、思维插也被认为与精神分裂相关，(Mellor, 1970)。妄想的化生活相关。幻觉可发生于听觉、视觉、嗅觉、。幻听的内容多为与患者的交谈，或对患者的威生理改变可能在很久之前就已经开始产生，但是

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【学位授予单位】：清华大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2011
【分类号】：R749.3

【共引文献】

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1 王成友;物理线段等分和心理数字线段等分的分离—精神分裂症患者研究证据[D];安徽医科大学;2010年

本文编号：2652765