Z-十八碳-9-烯-丙磺胺对痴呆小鼠学习记忆功能的作用

发布时间：2020-05-24 03:50

【摘要】：学习记忆是哺乳动物大脑的高级神经生理活动。然而,随着年龄的增长,学习记忆能力会出现逐渐下降,此时如果不加以干预会导致老年性痴呆症的出现。随着人口老年化的加剧,痴呆患者发病率明显提高,给患者家庭和社会造成很大的负担。阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)又叫老年性痴呆,是老年期痴呆最常见的一种类型,是一种中枢神经系统变性病,起病隐袭,呈慢性进行性发病。主要表现为渐进性记忆和认知功能障碍、语言障碍及人格改变等神经精神症状,严重影响社交及生活能力。因此,研发药物对AD的早期干预是目前医学伦理学的研究热点之一,具有积极的社会意义,对创建和谐社会具有积极的推动作用。AD的病因及发病机制尚未完全明确。目前对于AD的治疗药物不管从种类还是从疗效上看都十分有限,以对症治疗为主,尚无特效药。30多年前提出的胆碱能学说仍是国内外学者研究的热点。近年来油酰乙醇胺(oleoylethanolamide,OEA)在脑内的功能逐渐引起人们的重视,先前的研究表明OEA对脑缺血具有神经保护作用。然而,OEA在肠道中会分解成油酸和乙醇胺,不具有口服活性。Z-十八碳-9-烯-丙磺胺(N15)是OEA的结构类似物,其可激活PPARα/Y双靶点,并且具有抗水解活性。乙酰胆碱是目前发现的与学习记忆关系密切相关的一种神经递质,其作为神经递质存在于胆碱能神经元的囊泡中,一旦释放则在细胞间隙内被胆碱酯酶迅速水解为胆碱和乙酸,因此测定大脑皮层和海马中的乙酰胆碱含量可以判断小鼠的学习记忆能力。突触可塑性相关蛋白与突触的可塑性和神经递质传导以及神经营养因子传送密切相关,对学习记忆研究具有重要意义。目的:明确Z-十八碳-9-烯-丙磺胺(简称N15)对痴呆小鼠学习记忆功能的改善作用,对其治疗机制进行探索,为阿尔茨海默病的临床治疗提供新的候选药物。方法:1、使用Morris水迷宫法测试N15对东莨菪碱所致痴呆小鼠学习、记忆能力的影响。2、水迷宫实验结束后,取海马组织进行ACh、AChE测定和real-time PCR实验,检测海马组织中神经营养因子3(NT-3)、脑源性神经营养因子(BDNF)、突触素(SYP)、生长相关蛋白(GAP-43)基因的表达水平。结果:1、Morris水迷宫实验结果表明,N15可以改善东莨菪碱诱导的学习记忆障碍;2、海马组织ACh、AChE测定结果表明,与模型组相比,N15给药组ACh水平升高,而AChE活性显著降低。Real-time PCR实验结果显示,N15给药组中NT-3、BDNF、SYP、GAP-43的表达水平与模型组相比显著增高。结论:1、N15显著改善东莨菪碱诱导小鼠的学习记忆功能;2、N15改善学习记忆的作用机制可能与提高胆碱能系统功能,促进神经营养因子的表达和增强突触可塑性相关。
【图文】：

结构式

ＯＥＡ作为ＰＰＡＲａ的内源性激动剂，其通过激活ＰＰＡＲａ信号途径刺激脂解逡逑和抑制动脉粥样硬化斑块形成。近年来ＯＥＡ在脑内的功能逐渐引起人们的重视，逡逑厦门大学医学院先前的研究己经表明ＯＥＡ对脑缺血具Q嚿窬；ぷ饔茫郏矗常荨Ｈ欢义希希牛猎诔Φ乐谢岱纸獬捎退岷鸵掖及罚痪哂锌诜钚浴＃玻埃保的晗妹糯笱б窖у义显夯∫窖Р垦蟹⒑铣闪硕悦杆獗卸钥剐缘模希牛晾嗨莆镆唬冢颂迹梗义媳鹹胺（Ｚ－ｏｃｔａｄｅｃａ－９－ｅｎｅ－ｐｒｏｐａｎｅ邋ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ，简称邋Ｎ１５）邋［４４］。Ｎ１５邋作为邋ＯＥＡ逡逑的结构类似物yL经保护作用明确，并且其治疗脑缺血时间窗比ＯＥＡ校，，降低脑逡逑水肿程度及血脑屏障（ｂｌｏｏｄ－ｂｒａｉｎｂａｒｒｉｅｒ，邋ＢＢＢ）的通透性比ＯＥＡ强。另外，与逡逑ＯＥＡ相比其溶解性好，不易被胃肠道消化降解。我们将Ｎ１５用于改善痴呆模型逡逑小鼠学习记忆障碍，其有望成为预防和治疗ＡＤ的有效药物。逡逑因此推断，０ＥＡ类似物Ｎ１５有可能成为治疗ＡＤ的药物，对其影响ＡＤ的逡逑作用及机制的研究十分必要。逡逑１．２．４邋Ｎ１５的合成逡逑

药理作用,二氯甲烷,化学结构,硫酰

作用及机制的研究十分必要。逡逑１．２．４邋Ｎ１５的合成逡逑Ｎ１５是由厦门大学医学院合成（图１．１）：逡逑0邋＂、逡逑°邋°逡逑ＯＥＡ逦Ｎ１５逡逑ＯＥＡ化学结构逦Ｎ１５化学结构逡逑图１．１邋ＯＥＡ和Ｎ１５的结构式逡逑Ｎ１５合成（图１．２）如下（方案）：逡逑将悬浮在ｌｍｌ二氯甲烷中的２．４邋ｍｍｏｌ邋（０．３４０邋ｇ）邋２－内烷硫酰滴加到二氯甲逡逑烷（１０邋ｍｌ）的溶液屮，该溶液包括２．０邋ｍｏｌ邋（０．５３０邋ｍｇ）油酸，？滴Ｎ，邋Ｎ－二甲逡逑基甲酰胺（ＤＭＦ）和３邋ｍｍｏｌ邋（０．３０５邋ｇ，０．４邋ｍｌ）三乙胺。将温度保持在低于０°Ｃ３０逡逑分钟，随后在室温下搅拌３小时。将反应混合物用１邋ｍｏｌ邋ＨＣ１洗涤，直到ｐＨ为逡逑３，然后用二氯甲烷萃取三次。存机Ｍ用饱和ＮａＨＣ０３水溶液洗涤，用饱和ＮａＣＩ逡逑７逡逑
【学位授予单位】：厦门大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R749.16

【参考文献】