H102对APP转基因小鼠脑内炎性反应的影响

发布时间：2020-06-03 22:10

【摘要】：目的：观察自行研发的β片层阻断肽H102对APP转基因小鼠脑内小胶质细胞激活后引发的炎性反应的影响,探讨H102对AD的治疗作用及可能的机制。方法：选用APP695V717I转基因小鼠AD模型,将其分为H102给药组及模型组,设同月龄同背景C57BL/6J小鼠为正常对照组。在给药4周后采用Morris水迷宫、免疫组织化学、western b1ot及图像分析技术等检测手段,观察测定各组小鼠行为学变化和脑内炎性因子iNOS、IL-1β和TNF-a的含量和表达水平。结果：模型组较正常对照组逃避潜伏期明显延长,初始角增大(P0.01)；给药组逃避潜伏期较模型组明显缩短,初始角缩小,平台所在象限停留时间明显延长(P0.05,P0.01)；H102组与正常对照组相比差异不具有统计学意义(P0.05)；模型组小鼠脑内iNOS、IL-1β及TNF-a的表达水平及含量较正常组增加,差异有统计学意义(P0.01)；给药组小鼠脑内iNOS、IL-1β及TNF-α的表达水平及含量较模型组减少且差异有统计学意义(P0.01)；H102与对照组相比差异不具有统计学意义(P0.05)。结论：H102对APP转基因痴呆小鼠脑内炎性反应的干预是起到抑制作用的,机制可能是通过阻止Aβ的形成及减轻其所致的神经毒性,进而降低脑内小胶质细胞激活后对炎性反应因子的释放,抑制氧化应激反应,改善脑内微环境,从多方面阻止AD病理发展,提高神经可塑性,从而改善学习记忆能力。
【图文】：

序列,蛋白质错误折叠,疾病

(又称小分子伴O叮琺inichaperone)两个方面[丨8]。这里我们主要对后者进行讨论。一般来说，引起PCD的蛋白质与正常蛋白质同时存在机体内，至少部分蛋白质具有正确折叠的空间构象，并以正常形态释放[19]? PCD的特征事件是一种正常蛋白质二级和/或三级结构的变化，一级结构不变。构象改变可能通过产生毒性，或缺乏相应的天然折叠蛋白质的生物功能来促进疾病的产生丨29](图1)。PCD涉及的蛋白质没有明显的序列或者结构同源性，但都具有至少可以采用两种不同的稳定构象的内在能力。大多数PCD中错误折叠的蛋白质富于P片层结构。P片层是普遍存在于蛋白质中的重复出现的二级结构之一，可以通过在多肽链中NH和CO基团间的氧键，形成交互的多肽裙皱链。在a螺旋中，氧键存在于同一条链的基团之间，而P片层中氢键在两条链之间。由于第二个P链可以来自同一蛋白质的不同区域或者干脆来自不同分子，P片层的构象常常通过蛋白质的寡聚化或聚集达到稳定。实际上，大多数PCD中，错误折叠的蛋白质自我联合，丧失其生物学功能，引起或随后发生类似淀粉样变性的聚集物，沉积于多种器官，造成组织损伤和器官功能障碍。

淀粉样蛋白,小胶质细胞

图3. P淀粉样蛋白与小胶质细胞相互作W引发的信号转导模式图丨39]五年前，我们开始对AP的构象、形成和集聚等特点及其对AD的影响进行前期研究，并得到了天津市科技计划的经费支持，工作中我们根据AP的化学结构、形成过程和聚集原理，，利用计算机药物设计平台，通过药物祀物的三维立体显示，设计出6条期望能与P淀粉样蛋白单体（Apl-42)特异结合、稳定其正常空
【学位授予单位】：天津医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2010
【分类号】：R749.16

【参考文献】