TPH2基因多态性与抑郁症睡眠相关的昼夜节律紊乱的关联及相关静息态脑功能特征研究

发布时间：2020-06-08 05:35

【摘要】：目的:既往对于抑郁症昼夜节律紊乱的研究提示中枢5-HT(5-hydroxytryptamine,5-羟色胺)系统可能参与昼夜节律的调节,但具体机制仍然不清。中枢5-HT系统可能通过影响SCN(suprachiasmatic nucleus,视交叉上核)的协调功能参与昼夜节律的调节。本文从昼夜节律紊乱的角度探讨伴早醒症状抑郁症患者的遗传易感性和相应的静息态磁共振脑影像学特征,以期探索与抑郁症睡眠相关的昼夜节律紊乱有关的遗传学基础及脑功能改变。方法:从南京医科大学附属脑科医院招募符合入组标准的被试共249人,其中抑郁症患者185人,健康对照64人。根据汉密尔顿抑郁量表第6项早醒评分对患者进行分组:评分≥1分者为伴早醒症状抑郁症组(早醒组,n=123),而0分者为不伴早醒症状抑郁症组(非早醒组,n=62)。采集被试静脉血及静息态功能磁数据,数据处理及分析方法如下:1 TPH2基因多态性与抑郁症睡眠相关的昼夜节律紊乱的关联研究使用二代测序对TPH2基因的6个候选位点进行测序,根据分组情况在PLINK软件内建立逻辑回归模型探索与抑郁症早醒症状相关的风险位点,以性别、年龄、婚姻状态、受教育年限及家族史作为协变量。使用Bonferroni法进行多重比较矫正,得到具有统计学差异的位点。2 TPH2基因rs4290270位点多态性对抑郁症患者的静息态脑功能特征的影响2.1携带与不携带风险等位基因型患者静息态磁共振功能连接间的差异在Matlab软件中对所获脑影像学数据经头动校正、配准、分割、空间标准化等预处理后,从全脑活动协调性的角度考虑,计算双侧SCN对全脑其他体素的FC(functional connectivity,功能连接)值。根据所获位点的基因分型进行分组,使用双样本t检验分析携带与不携带风险等位基因患者组间FC值的差异。使用Alphasim法进行多重比较校正,得到具有有统计学意义的脑区。2.2携带与不携带风险等位基因型患者视觉网络功能连接动态属性的差异以滑动时间窗算法对预处理后所获时间序列进行处理,得到交叠的子时间序列矩阵。使用LASSO模型对矩阵进行稀疏后构建动态功能连接矩阵。使用动态模块化算法对每个窗的功能连接进行模块划分,按节点间连接的紧密程度分至同一模块或者不同模块。根据模块划分矩阵,进一步定义某个脑区的模块转换频率为flexibility值,某些脑区划分到同一个模块的概率为这些脑区的MA(module allegiance,模块忠诚度)值。患者分组情况同上,在Matlab软件中使用置换检验对所获得的视觉网络16个节点的flexibility值及视觉网络MA值进行比较,以P0.05为存在显著性差异。使用Bonferroni法进行多重比较校正。3探讨静息态磁共振功能连接特征在rs4290270位点多态性与抑郁症患者临床表型之间的中介效应以第一步所得位点分型数据作为自变量(X),作为内表型的异常静息态磁共振指标分别做为中介变量(M),反映临床表型的量表评分别作为因变量(Y),在R软件中使用mediate包构建中介效应模型,以探索风险等位基因、部分脑区的异常影像学特征及临床特征三者之间潜在的联系。结果:1 TPH2基因多态性与抑郁症睡眠相关的昼夜节律紊乱的关联研究所有被检测的位点都符合分析要求。在抑郁症组与健康对照组中,rs4290270位点显示出关联趋势(P=0.0167),但是未能通过Bonferroni校正。进一步根据特征性症状进行分层后,该位点多态性对抑郁症早醒症状的作用具有统计学意义(P=0.0047;OR=2.0270);风险等位基因型为T)。并且,该位点在非早醒组中未显示出作用(P=0.1750;OR=1.4890)。2 TPH2基因rs4290270位点多态性对抑郁症患者的静息态脑功能特征的影响2.1携带与不携带风险等位基因型患者静息态磁共振功能连接间的差异共158例静息态功能核磁共振数据通过了数据质量控制,其中A等位基因型患者组为58例,携带T等位基因型组为100例。与A等位基因型组比,携带T等位基因组患者右侧SCN到右侧梭状回(34,-4,-44)和右侧额中回(50,46,4)的FC值增高;左侧SCN到右侧舌回(12,-60,6)和左侧距状裂(-26,-58,6)的FC值降低。所有结果均通过Alphasim多重比较校正。2.2携带与不携带风险等位基因型患者视觉网络功能连接动态属性的差异与A等位基因型组比,携带T等位基因型组右侧梭状回(30,-42,-15;P=0.0029)flexibility值在A、携带T等位基因组患者间的差异具有统计学意义,通过Bonferroni多重比较校正。视觉网络内MA值(P=0.031)在组间也具有统计学差异。3探讨静息态磁共振功能连接特征在rs4290270位点多态性与抑郁症患者临床表型之间的中介效应中介效应模型显示,总效应(c=-0.0738,P=0.8550),按遮掩效应立论。检验系数a(P=0.0008)和b(P=0.0154),二者都显著。检验系数ab,结果显示(ab=-0.2654,P=0.0096),95%置信区间为[-0.5559,-0.05],间接效应显著。直接效应不显著(c’=0.1916,P=0.6427),中介变量按完全中介做结论。右侧梭状回flexibility值在rs4290270位点多态性与认知因子分之间起完全中介,但存在遮掩效应。结论:TPH2基因多态性对抑郁症睡眠相关的昼夜节律紊乱具有一定作用,其风险等位基因为T。携带风险等位基因患者SCN与距状裂周围皮质、舌回、梭状回和额中回协同性存在异常,我们推测可能反映机体对外界信息接收、处理及传递过程存在异常。进一步的研究发现右侧梭状回在模块化状态转变中活跃程度和视觉网络动态模块化属性也存在异常。可能反映所涉及脑区处理复杂信息动态转换功能受损,与最终导致的认知损害有关,但可能在如前额叶等高级皮层中对机体认知功能存在更加复杂的代偿性调控机制。这些异常的脑影像特征可能是抑郁症出现睡眠相关的昼夜节律紊乱的潜在神经病理基础。
【图文】：

图 1 两组患者右侧 SCN 与全脑 FC 值具有统计学差异的脑区注：图 1A 表示右侧梭状回 peak 点所在脑区图示；图 1B 表示右侧额中回 peak 点所在脑区图示；图中右侧 colour bar 代表 t 值，，红黄色代表增强，蓝绿色代表减弱。

图 1 两组患者右侧 SCN 与全脑 FC 值具有统计学差异的脑区注：图 1A 表示右侧梭状回 peak 点所在脑区图示；图 1B 表示右侧额中回 peak 点所在脑区图示；图中右侧 colour bar 代表 t 值，红黄色代表增强，蓝绿色代表减弱。
【学位授予单位】：南京医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R749.4

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本文编号：2702616