CR1基因多态性对遗忘型轻度认知障碍患者脑功能的影响

发布时间：2020-07-05 08:48

【摘要】：背景遗忘型轻度认知功能障碍(amnestic mild cognitive impairment, aMCI)转化为阿尔茨海默病(Alzheimer's disease, AD)的比例是正常老龄(1%-2%)的十倍,是AD发病的高危人群。Ⅰ型补体受体(complement receptor 1, CR1)是继APOE之后被发现的AD重要易感基因之一,多中心大样本全基因组关联研究(Genome Wide Association Study, GWAS)为CR1在AD中的作用提供了大量证据。其中,CR1 rs3818361在不同种族人群的研究中多次被发现可增加AD的发病风险。静息态功能磁共振成像(resting-state functional magnetic resonance imaging, rs-fMRI)可检测大脑自发活动所产生的血氧水平依赖(blood oxygenation level dependent, BOLD)信号,低频振幅(amplitude of low frequency fluctuation,ALFF)可根据BOLD信号高低来测量脑内局部神经元自发活动水平高低的方法,从而可以直接观察脑内不同区域自发活动水平,是目前静息态功能影像研究中重要的计算方法之一。本研究主要探究CR1 rs3818361基因型对aMCI患者脑局部功能活性的影响模式,为痴呆的遗传影像学研究提供初步证据。第一章文献综述综述一：CR1与阿尔兹海默病摘要：自GWAS研究发现CR1可增加AD的发病风险之后,CR1及其调节的免疫反应通路在AD发生发展中的作用机制成为研究热点。CR1-F作为调理素受体及补体调节蛋白,在AD中具有神经保护作用。而CR1-S与CR1的SNPs位点突变相关,前者通过减少C3b调理的Aβ清除致使AD的发病风险增加。在AD患者中,CR1不但参与外周红细胞对调理Aβ的免疫清除,而且还协助小胶质细胞清除脑组织中的Aβ。CR1参与的神经炎症反应在AD中发挥双刃剑作用,一方面可促进清除Aβ和抑制过度炎症反应保护脑组织,另一方面过度表达后可损伤神经元以及促神经元凋亡。综述二：浅谈阿尔兹海默病的Tau蛋白病理机制摘要：AD是一种以记忆认知功能减退为主要临床特征,以老年斑和神经纤维缠结为病理特征的复杂的不可逆性中枢神经系统退行性疾病。关于AD的发病机制,目前已提出一系列假说,其中淀粉样蛋白假说及tau蛋白假说最为经典。近年来基于淀粉样蛋白假说的药物试验纷纷以失败告终,tau蛋白通路受到了越来越多的关注。国外学者指出AD的未来研究将会通过多学科层面结合手段进行。本文中,我们将从分子代谢异常、基因突变及表观遗传修饰等方面综合分析总结tau蛋白病理在阿尔兹海默病中的形成机制,并分析其内在的联系,为AD的干预治疗提供新的思路和方向。第二章CR1 rs3818361基因多态性对静息状态下aMCI局部脑区活性的损害模式分析目的探讨CR1基因rs3818361多态性对aMCI患者脑功能的影响模式。方法以85名aMCI患者及135名健康对照(healthy control, HC)受试为研究对象,根据疾病(aMCI)和基因型(CR1 rs3818361)分组及亚组分型,采用静息态功能磁共振成像技术,结合多维度认知神经心理量表评估,运用低频振幅算法,分析CR1 rs3818361多态性对aMCI患者脑功能的影响。结果1.aMCI组与HC组的多维度认知神经心理量表功能评分在两组间的差异有统计学意义(p0.05)。2.疾病与基因产生交互作用脑区为右侧额上回(right superior frontal gyrus, rSFG)及前扣带回(anterior cingulate, AC)。3.aMCI组GG基因型患者rSFG和AC的ALFF值与MMSE得分呈负相关,与连线测试B所耗时间呈正相关,相关性有统计学意义(p0.00238)。结论CR1 rs3818361基因多态性可影响aMCI患者的总体认知功能和执行功能；CR1 rs3818361 GG基因型与aMCI患者静息态下右侧额上回局部脑区活性特异性改变存在关联。第三章总结与展望本研究的设计特点以“基因-脑-行为”网络为思路框架,利用CR1基因SNP rs3818361多态性,结合静息态fMRI技术和多维度认知神经心理量表评估,揭示aMCI患者认知功能损害的影像学特点。本研究的创新之处CR1是AD的重要风险基因,且在中枢神经系统的神经炎症反应中起重要作用。以CR1基因SNPrs3818361多态性与静息态神经影像技术研究融合为切入点探寻aMCI转化为AD的神经影像病理机制在国内外尚处于起步阶段。探究CR1基因多态性对遗忘型轻度认知障碍患者脑功能的影响模式,为AD的早期诊断提供新的证据。本研究的主要结论CR1 rs3818361基因多态性可影响aMCI患者的总体认知功能和执行功能；CR1 rs3818361 GG基因型与aMCI患者静息态下右侧额上回局部脑区活性特异性改变存在关联。展望1.开展多中心、多亚型的纵向随访观察研究,使研究具有代表性。2.多模态研究技术与多种分析方法结合应用,确保结果的可靠性。3.基于通路水平深入研究,多学科多层次合作研究,推动AD的早期诊疗。
【学位授予单位】：东南大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R749.16
【图文】：

本文编号：2742385