海马NMDA受体参与慢性应激经SP-NK1受体通路诱发抑郁样行为

发布时间：2020-07-11 03:12

【摘要】：抑郁症(Depression)是一种高发病率、高复发率和高自杀率的情感障碍性精神疾病。研究表明,中枢神经递质和激素变化是应激性事件诱发抑郁症的关键因素。目前国内外研究抑郁症发病机制和抗抑郁药物药理学的主要模型之一是慢性不可预见性温和应激(chronic unpredictable mild stress, CUMS)抑郁模型。CUMS模型因能模拟出与人类抑郁症患者相似的行为学变化而成为有效的啮齿动物抑郁模型。海马是抑郁症研究中涉及最多的脑区,它发出的神经纤维可投射到额叶皮质、杏仁核等与情感有关的脑区。它不仅是应激反应的高位调节中枢,更是受应激累及的最敏感区域,与应激性抑郁症的发生密切相关。有关抑郁症发生的研究,先后提出了单胺类递质失调学说,神经可塑性变化学说等。然而,由于基于单胺类药物治疗抑郁效应的滞后性和局限性,目前对谷氨酸(glutamate, Glu)及其N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid, NMDA)受体和神经肽等与抑郁发生关系的研究更为关注。 谷氨酸是哺乳动物中枢神经系统中最重要的兴奋性神经递质。基于Glu及其受体尤其是NMDA受体与抑郁症关系的研究表明,应激能够使海马Glu水平明显升高,促进NMDA受体过度激活,从而引发兴奋性神经毒作用,导致各种神经性疾病。Rangon等发现慢性温和应激(chronic mild stress, CMS)能够显著增加幼鼠大脑新皮质的NMDA受体结合位点。NMDA受体阻断剂及其相关药物已被证实具有抗抑郁效应。 P物质(substance P,SP)是哺乳动物神经激肽(又称速激肽)家族中存在最为丰富和研究最多的一种神经肽,通过与其特异性神经激肽1(neurokinin 1,NK1)受体结合而发挥作用。SP多在杏仁核、中缝核、篮斑、下丘脑、边缘系统、中脑导水管灰质等与调节情绪行为和应激反应有关的脑区分布,且能够与5-羟色胺(5-HT)、去甲肾上腺素(NE)等一些单胺类神经递质在某些神经元共存；NK1受体的分布总体上与SP的分布相对应。Rimon等发现抑郁症病人的中枢SP水平升高,通过抗抑郁药物治疗后SP水平下降。微量注射SP能够引起大鼠行为、生理上的应激和防御反应。相反的,大鼠对应激产生的行为和生理上的反应也能够被SP受体拮抗剂削弱。有研究显示,NK1受体拮抗剂MK-869和L-759274均具有有效的抗抑郁效应,且NK1受体拮抗剂性药物CP-122721也提供了抗抑郁效应的临床证据。基于SP、SP受体及其受体拮抗剂与情感性障碍有关的临床研究成果,有人认为SP-NK1受体通路参与了情感性障碍的病理生理机制,并提出情感性障碍的神经激肽假说。 尽管有研究提示,谷氨酸能够通过其受体对神经肽Y(neuropeptide Y, NPY)、SP等许多神经肽的分泌发挥调节作用。Teuchner等发现给大鼠眼睛玻璃体内注射NMDA能够引起视网膜SP水平显著下降。在大鼠纹状体、弓状核和正中隆起等中枢部位Glu则能够通过NMDA受体促进SP的释放。然而,慢性应激性抑郁发生中,海马Glu水平升高,过度激活(?)MDA受体与SP-NK1R通路是否有关目前还不清楚。 因此,本实验通过建立CUMS动物模型,大鼠海马微量注射给药,测量大鼠体重,并采用糖水偏爱测试、旷场实验和悬尾实验等方法对大鼠进行行为学检测,运用高效液相色谱(HPLC)法分析大鼠海马组织中SP和Glu的含量变化。结果显示： 1、CUMS诱发大鼠表现出明显的抑郁样行为,海马组织中SP和G1u水平显著增加。 2、海马注射NMDA,大鼠表现出与CUMS/SAL组相似的抑郁样行为,且海马组织中SP的含量比正常对照组显著增加。 3、微量注射NK1受体阻断剂CP-96345和/或NMDA受体阻断剂MK-801后,使CUMS引起的大鼠抑郁样行为明显改善,且MK-801使CUMS导致的大鼠海马P物质水平升高得到明显控制。但CP-96345不能明显改变CUMS引起的海马Glu水平升高。 4、CP-96345使NMDA引起的抑郁样行为得到极显著改善。 以上结果表明,慢性应激引起大鼠海马Glu过量释放,通过激活NMDA受体,促进P物质合成释放增加,激活NK1受体,是导致抑郁样行为发生的重要神经机制之一
【学位授予单位】：陕西师范大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2011
【分类号】：R749.4
【图文】：

各组大鼠体重变化

与 CON/SAL组比较有显著性降低，与CUMS/SAL组相比无明显差异;CON/CP一 %345+NMDA组大鼠对糖水偏好性与CON肘MDA组比较有所提高，且差异极显著(p<0.01)。如图2。

图SP物质与谷氨酸的标准品和海马组织样品色谱图Fig.5ChromatogramsofsubstaneePandglutamatestandards(A，C)andhiPPoeamPaltissuesamPles(B，D).a.substaneeP(SP):b.glutamate(GLU).4.3.2标准曲线分别取sP、Glu标准品溶液(1~5号)，按叮.6.2’’项下方法处理，在上述色谱条件下各进样1ooL。以峰面积咐进样浓度豹;雌，mL“)作线性回归，其线性方程如下，sP:了一2.26xlo呀+3，17xlo6，相关系数为0.9951，最小检测浓度为0.OlogmL一’;Gtu:Y一4.86xl0份一3.27xl05，相关系数为0.9984，最小检测浓度为0.0109·mL一‘。4.3.3样品测定结果分别测定CON/SAL、CUMS/SAL、CUMS/CP一96345三组大鼠海马组织中GLU含量，测定CON/SAL、CUMS/SAL、CUMS/MK一801、CON加MDA四组大鼠海马组织中SP含量，样品均能基线分离，测定结果见图6。由图可知，各组大鼠海马组织中SP、Glu水平有显著性差异(Glu:凡，26一14.037，p<0.01;SP:F3，34一57.728，尸<0.01)。经过21天慢性不可预见性温和应激，与coN/SAL组比较大鼠海马组织中Glu和sP的水平均是极显著性提高的(P<0.01)，用MK一801阻断

【参考文献】

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本文编号：2749873