热激下CHIP与PS1的相互作用

发布时间：2020-07-22 03:07

【摘要】： 阿尔茨海默症(Alzheimer's disease,AD)是一种渐进性神经退行性疾病。其发病机制至今仍不清楚。在患者脑部出现两个明显的病理组织学特征:即细胞内神经原纤维缠结(neurofibrillary tangle,NFT)和细胞外形成淀粉样斑(senile plaque,SP)。淀粉样斑主要由淀粉样蛋白(Aβ)组成。目前绝大多数观点认为AD的发病主要是由于大脑中Aβ的过度产生和堆积所造成。Aβ是由β分泌酶和γ分泌酶顺序切割APP产生的,Y分泌酶是一种大分子复合物,由presenilin(包括presenilin1 and presenilin 2)、nicastrin,APH-1和PEN-2。Presenilin1(PS1)又是γ分泌酶的重要组分之一和活化中心,所以开展PS1的功能和调控研究对明确AD的发病机制和开展针对AD有效的治疗方法有着重要意义。 本实验室前期工作采用酵母双杂交法在人胎脑cDNA文库筛选出了一个能与PS1相互作用的蛋白质——CHIP(Carboxyl terminus of Hsc 70-interactingprotein)。由于CHIP可与热休克蛋白相互作用,在热激过程中扮演着重要角色,因此本课题以PS1与CHIP能够相互作用为前提,检测了热激及其复育过程中CHIP、PS1和其它与Aβ产生相关蛋白质表达水平的变化情况。我们的研究结果发现在热激过程中PS1的表达水平逐步降低,而CHIP的表达水平逐渐升高。同时在热激过程中Aβ的表达水平降低了。其它与Aβ产生相关的蛋白质,如,APP、PEN2、BACE,则无明显变化。同时也发现在热激过程中,CHIP与PS1的相互作用变强。 这些研究结果表明了热激状态下CHIP可下调PS1的表达,使得γ分泌酶的活性降低而导致Aβ分泌的减少。为CHIP在AD中应用提供了理论基础。
【学位授予单位】：厦门大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2009
【分类号】：R749.16
【图文】：

是I型跨膜蛋白，有两条代谢途径。一方面，pAPP的胞外区可以首先被p一分泌酶在Ap的1或n位置水解，所产生的跨膜片段pCTF再进一步被补分泌酶在膜双分子层内水解，从而生成Ap40或Ap42见图1一1。另一方面，pAPP在其胞外区更靠近膜的位置(Ap的17位置)可以被a一分泌酶水解生成可溶性分子sAPPa和跨膜片段aCTF，aCTF进一步被Y一分泌酶水解生成P3片段。⑦钞①\墓一了畔吧一羔翼骂:!二篇黔驾禅(翼薰黑蒸赢烹歉蒲嘿黔1一鞠A事刀F愧以议一仔变创bAPP公终终一以以协毅l竺皿F袱3恕黔级二A终图1一 1Ap前体蛋白pAPP的水解切割的途径Figurel一 1ProteolyticProeessingofpAPP摘自 FrankLaFerla2002， Nat.Rev.Neurosei，3:284注:I型跨膜蛋白队PP可以被p一分泌酶在Ap的1或H位点内切水解生pCTF。pCTF进一步被Y一分泌酶在Ap的40或42位点水解生成不同的Ap种类。另一方面，pAPP可以被a一分泌酶在Ap的17位点水解生成aCTF和具有神经保护功能的sAPPa。aCTF进一步被卜分泌酶水解生成p83片段。a一分泌酶的活性主要集中在细胞膜上。pAPP在细胞膜上被a一分泌酶水解后，其胞外可溶性片段sAPPa直接分泌到细胞外间质。sAPPa具有神经保护的功能。由于a一分泌酶的切割位点位于Ap的16和17氨基酸之间，因此aCTF进一步被Y一分泌酶水解所生成的p3片段不具有致病性。通过对不同蛋白酶抑制剂对sAPPa生成影响的研究表明

和前6个TM与8次跨膜模型的看法一致，差异在于TM6之后的跨膜次数和C末端朝向这两个问题上。图1一 2PSI的结构示意图Figurel一 2SehematierePresentationofPSI摘自 BartDeStrooper2007，EMBO，8:143注:Psl的9次跨膜结构模型示意图，含有9个疏水跨膜区(Transmenbran，TM)和8个连接TM的亲水环 (hydrophilieloop，HL)，其中第6跨膜区(TM6)和第7跨膜区(TM7)的第6亲水环(HL6)比较大。 1.2.2PSI的功能 1.2.2.1Psl参与卜分泌酶活性全长的Psl蛋白并不具Y一分泌酶活性，它在内质网合成后很快经水解生成Psl一NTF和Psl一cTF

CHIP在多数环境下可以稳定、保护或者重新折叠正常或可抢救的APP，而那些注定被破坏或产生(Ap聚集体的)APP，CHIP将会辅助APP泛素化或其他一些降解反应。见图1一4。O日dU盈 dofM冲协ld.雌闷画、癫画幽吟渡腆烈创运亘)PPPRO了仁A右OM尼 尼碑碑，.，口.口、，r口二点月.户、.月 .rrr图1一 4cHIP在pAPP生理动态平衡中的作用模式图Figurcl一 4AmodelofCHIPinthebiologyofpAPPhomeostasis摘自 PravirKumar2007，Hum.Mol.Genet，16:859 1.3.2.2CHIP对tau蛋白的作用CHIP不仅可与tau蛋白相互作用，并且使tan蛋白泛素化，同时CHIP与热休

【共引文献】

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本文编号：2765231