精神分裂症与脂蛋白脂酶基因的关联性研究

发布时间：2020-07-22 03:47

【摘要】：脂蛋白脂酶(LPL)基因编码蛋白为甘油三酯酯解代谢过程的关键酶。由于LPL缺乏或活性异常导致的高甘油三酯血症,是血脂异常、2型糖尿病(T2D)、高血压(EH)、冠心病(CHD)以及阿尔茨海默病(AD)等临床常见疾病的高危因素之一。早期的研究报道认为,LPL基因在这些疾病发生与发展的病理过程中发挥着重要的作用,很可能是这些疾病共同享有的病理机制之一。为了验证这一假说,我们查阅和分析了大量有关LPL基因的分子结构、表达模式、生物功能及其与疾病相关性的文献报道。获得的研究结果支持LPL基因的异常与这些疾病的发生密切相关,LPL是它们共同的生物学基础之一。同时,也为常见复杂性疾病享有共同的生物学基础的假说提供了新的证据。目前大量的研究证明,磷脂、游离脂肪酸、胆固醇等脂类物质,与神经精神系统疾病的发病相关。脂蛋白脂酶,是甘油三酯代谢的关键酶,被发现广泛的表达于大脑组织中参与调控认知、记忆等能力的功能区域。同时,全基因组的连锁分析及全基因组的关联分析均认为,染色体8p22区域,即脂蛋白脂酶基因所在的位点,存在着精神分裂症的易感基因。因此,我们认为脂蛋白脂酶基因可能是精神分裂症的易感基因之一。本实验共收集了319名精神分裂症患者,以及种族、年龄、性别等匹配的575名健康对照的血液样本,从外周静脉血白细胞中提取DNA,稀释成10ng/ul备用。使用HapMap数据库中的数据,在脂蛋白脂酶基因上选取9个在汉族人群中弱势等位基因频率大于5%的标签单核苷酸多态性位点。应用Taqman荧光定量PCR技术,测定每一样本在这9个标签单核苷酸多态性位点上的基因型。然后对所收集到的数据应用卡方检验进行统计分析。研究发现在rs253这一位点上,等位基因C与T(比值比1.74,95%的可信区间1.43-2.11, p=3.21×10~(-8)),以及基因型CC、CT以及TT(比值比3.08,95%的可信区间2.07-4.56, p=7.88×10~(-9))的频率分布在精神分裂症患者和健康对照中存在显著性的差异,即使经过多重检验校正,阳性结果仍然存在(p_c1×10~(-6))。性别亚组的分析结果显示,该差异只存在在于男性样本中(等位基因p=5.87×10~(-9);基因型p=1.79×10~(-11)),而在女性样本中,并无显著性的差异(p0.05)。实验结果提示LPL rs253等位基因C和基因型CC的男性携带者精神分裂症的发病风险明显增加。 rs253可能是精神分裂症的风险单核苷酸多态性之一,研究结果支持精神分裂症的脂质假说。
【学位授予单位】：重庆医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2011
【分类号】：R749.3
【图文】：

示意图,原理,示意图

图 2.1 SNPs 基因型分型原理示意图Figure 2.1 The diagram of SNPs genotyping principalLegend：Genotyping of SNP according to intensity ratio of the two different dyes, VIC andFAM. (1) the red ones are the homozygote of allele 1 (2) the green ones are the homozygote ofallele 2 (3) the black ones are the heterozygote of allele and allele2 (4) the blue ones are theblank controls and PCR fails samples.

示意图,外显子,连锁不平衡,示意图

24图 2.2 LPL 基外显子结构及连锁不平衡示意图Figure 2.2 The schematic diagram of the exonic structure and linkage disequilibrium of theLPL geneLegend: (a) The location of nine tag SNPs analyzed in this study, (b) The LD pattern and r2values between theses nine tag SNPs.

示意图,示意图,易感基因,病理机制

15图 1.1 T2D、EH、CHD和 AD与 LPL之间的关系示意图--源自 Eur J Hum Genet,2010,18(1):3-7Figure 1.1 The schematic of relationships among T2D、EH、CHD、AD and LPL简而言之，我们的研究结果，验证并支持 Rzhetsky 等学者的观点：不同遗传背景的疾病，尤其是在临床上享有某些共同表型的复杂性疾病之间，可能具有重叠的遗传位点及共同的病理机制[53]。临床表型的重叠，是它们可能具有共享易感基因或分子机制的外在表现[54]。同一基因，可以参与多种疾病的发病过程。因此，我们不应该把这些疾病或临床症状看成是互不相干的病症，它们之间是具有某种内在的联系的，它们是疾病网络中相互依存的组成元件[55]。对常见复杂性疾病之间存在内在联系的理论认识，有利于我们更准确地探讨这些疾病的病理机制和寻找这些疾病的易感基因。

【共引文献】