YL-IPA08快速抗创伤后应激障碍作用与机制研究

发布时间：2020-08-05 07:20

【摘要】：背景:创伤后应激障碍(post-traumatic stress disorder,PTSD)是患者在经历战争、地震等突发性、灾难性的事件或暴露于极端的压力之下发病率最高的精神心理障碍。PTSD的发病机制尚不完全清楚,治疗药物稀缺,主要包括选择性5-HT重摄取抑制剂舍曲林和帕罗西汀,二者均为一线抗抑郁药,并且是目前仅有的2个被美国FDA批准应用于PTSD治疗的药物。它们皆存在有效率低、起效缓慢、导致性功能障碍和胃肠功能紊乱等缺陷,因此发现抗PTSD潜在新靶标并以此为基础开展新药研发具有重大意义。本研究采用时间依赖性敏化应激(time-dependent stress,TDS)法建立大鼠PTSD模型,旨在探讨18KD转位蛋白配体YL-IPA08对大鼠PTSD样行为及其相关机制的影响,为发现抗PTSD潜在新靶标和新药物提供前期实验基础。方法:采用时间依赖性敏化应激(time-dependent stress,TDS)法建立大鼠PTSD模型,采用开场实验评价大鼠自发活动;采用僵住时间测定、高架十字迷宫实验和新物体识别实验评价大鼠PTSD样行为;采用ELISA法检测大鼠血皮质酮、海马和皮层内四氢孕酮含量变化,采用高效液相电化学检测大鼠海马和皮层γ-氨基丁酸含量变化。结果:与对照组相比,PTSD模型处理及药物处理均不影响大鼠自发活动(P0.05),但PTSD模型组大鼠呈现出显著的PTSD样行为,表现为僵住时间增加、高架实验中进入开臂的时间比和次数比降低以及新物体识别实验中物体识别指数下降(P0.05或0.01),模型组大鼠皮质酮水平明显降低,同时模型组大鼠海马和皮层内四氢孕酮、γ-氨基丁酸含量降低(P0.05),模型建立后开始灌胃给予YL-IPA08(0.05-0.1mg/kg)或阳性药舍曲林(15mg/kg)显著逆转上述系列PTSD样行为学改变(P0.05或0.01),并显著增加模型大鼠海马和皮层四氢孕酮、γ-氨基丁酸水平。结论:我们的实验结果提示,TSPO选择性配体YL-IPA08能够改善大鼠PTSD样行为,其作用机制可能与调节HPA轴功能异常,升高海马、皮层内的四氢孕酮和γ-氨基丁酸含量有关。且对比4天和8天行为学与分子生物学结果,YL-IPA08可能较阳性药舍曲林具有更快或者更好的抗PTSD作用。
【学位授予单位】：中国人民解放军医学院
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R749.5
【图文】：

模型大鼠,体重,给药,称重

逦２２逡逑Ｔｉｍｅ（ｄ）逡逑图１．２邋ＹＬ－ＩＰＡ０８对ＰＴＳＤ模型大鼠体重的影响（ｘ±ｓ，ｎ＝９）称重结果显示造逡逑模和给药均不影响大鼠体重。逡逑Ｆｉｇｕｒｅ．１．２邋Ｅｆｆｅｃｔｓ邋ｏｆ邋ＹＬ－ＩＰＡ０８邋ｏｎ邋ｔｈｅ邋ｂｏｄｙｗｅｉｇｈｔ邋ｉｎ邋ＰＴＳＤ邋ｒａｔｓ邋Ｃｘ±ｓ，邋ｎ＝９）逡逑１３逡逑

模型大鼠,称重,体重,给药

逦２０逡逑Ｔｉｍｅ（ｄ）逡逑图１．１邋ＹＬ－ＩＰＡ０８对ＰＴＳＤ模型大鼠体重的影响（ｊｃ±ｓ，邋ｎ＝１８）给药４天，称重逡逑结果显示造模和给药均不影响大鼠体重。逡逑Ｆｉｇｕｒｅ．１．１邋Ｅｆｆｅｃｔｓ邋ｏｆ邋ＹＬ－ＩＰＡ０８邋ｏｎ邋ｔｈｅ邋ｂｏｄｙｗｅｉｇｈｔ邋ｉｎ邋ＰＴＳＤ邋ｒａｔｓ邋（ｊｃ±５，邋ｎ＝１８）逡逑Ｔｈｅ邋ｒｅｓｕｌｔｓ邋ｓｈｏｗｉｎｇ邋ｔｈａｔ邋ｔｈｅ邋ｂｏｄｙ邋ｗｅｉｇｈｔｓ邋ｏｆ邋ｒａｔｓ邋ｗｅｒｅ邋ｎｏｔ邋ａｌｔｅｒｅｄ邋ｂｙ邋ＰＴＳＤ邋ａｎｄ邋ｄｒｕｇｓ逡逑ａｆｔｅｒ邋４邋ｄａｙｓ邋ｏｆ邋ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ．逡逑ｗｅｉｇｈｔ逡逑３８０－．逡逑ｊ逦夺邋ＣＯＮ逡逑ＭＯＤ逡逑３６０－逡逑—逦ｆ逦Ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ（１５ｍｇ／ｋｇ）逡逑＾逦ＹＬ？ＩＰＡ０Ｂ（０邋０５ｍｇ／ｋｇ）逡逑．Ｔ邋３４０－逦ＹＬ邋ＩＰＡ０８（０邋１ｍｇ／ｋｇ）逡逑３２０－逡逑３00－Ｉ逦１逦．逦．逦．逡逑１４逦１６逦１８逦２０逦２２逡逑Ｔｉｍｅ（ｄ）逡逑图１．２邋ＹＬ－ＩＰＡ０８对ＰＴＳＤ模型大鼠体重的影响（ｘ±ｓ，ｎ＝９）称重结果显示造逡逑模和给药均不影响大鼠体重。逡逑Ｆｉｇｕｒｅ．１．２邋Ｅｆｆｅｃｔｓ邋ｏｆ邋ＹＬ－ＩＰＡ０８邋ｏｎ邋ｔｈｅ邋ｂｏｄｙｗｅｉｇｈｔ邋ｉｎ邋ＰＴＳＤ邋ｒａｔｓ邋Ｃｘ±ｓ，邋ｎ＝９）逡逑１３逡逑

自发活动,模型大鼠,舍曲林

与模型组相比，舍曲林组和ＹＬ－ＩＰＡ０８组大鼠跨格次数和站立次数均无显著差异逡逑（＿Ｐ＞０．０５），提示ＰＴＳＤ造模及受试剂量下的阳性药舍曲林和ＹＬ－ＩＰＡ０８均不影逡逑响大鼠自发活动（图２）。逡逑ａ逦ｂ逡逑３０－ｆ逡逑１００－．逡逑８0－邋ｒ＾￣ｉ邋Ｔ逦Ｔ逦－工逡逑ＩＩ邋ｒ邋ｎ邋ｉｉ逡逑：ＵｌＳＵ邋0ｕｌ；ｌ；邋ＩＩ逡逑Ｖｅｈｉｃｌｅ邋Ｖｅｈｉｃｌｅ邋Ｓｅｒ邋１５邋0邋０５邋０邋１逦Ｖｅｈｉｃｌｅ邋Ｖｅｈｉｃｌｅ邋Ｓｅｒ邋１５邋０邋０５邋０．１逡逑逦逦逦ＹＵＰＡ＿＿逦ＹＬ－ＩＰＡ０８（ｍｇ／ｋｇ）逡逑ＴＤＳ邋？逦ＴＰＳ邋ＴＴ邋逦＾逦逡逑图２ＹＬ－ＩＰＡ０８对ＰＴＳＤ模型大鼠自发活动的影响ｎ＝１８）。自发活动结逡逑果显示ＰＴＳＤ造模及给药均不影响大鼠跨格次数（ａ）和站立次数（ｂ）。逡逑Ｆｉｇｕｒｅ．邋２邋Ｅｆｆｅｃｔｓ邋ｏｆ邋ＹＬ－ＩＰＡ０８邋ｏｎ邋ｔｈｅ邋ｌｏｃｏｍｏｔｏｒ邋ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ邋ｉｎ邋ＰＴＳＤ邋ｒａｔｓ邋Ｃｘ±ｓ逡逑ｎ＝１８）邋．Ｔｈｅ邋ｒｅｓｕｌｔｓ邋ｏｆ邋ｌｏｃｏｍｏｔｏｒ邋ａｃｔｉｖｉｔｙｓ邋ｓｈｏｗｉｎｇ邋ｔｈａｔ邋ｎｅｉｔｈｅｒ邋ＰＴＳＤ邋ｎｏｒ邋ｄｒｕｇｓ逡逑ｃｈａｎｇｅｄ邋ｔｈｅ邋ｃｒｏｓｓｉｎｇｓ邋（ａ）邋ｏｒ邋ｒｅａｒｓ邋（ｂ）邋ｏｆ邋ｒａｔｓ．逡逑２邋．３邋ＹＬ－ＩＰＡ０８对ＰＴＳＤ模型大鼠场景性恐惧行为的影响逡逑模型建立后在给药４天和８天时，进行僵住时间测定。僵住行为是一种普遍逡逑见于啮齿类动物的，表达恐惧的行为方式，主要表现为后背氋高弓起，四肢收缩，逡逑１４逡逑

【参考文献】