阿尔茨海默病候选基因的连锁不平衡分析

发布时间：2020-08-13 04:18

【摘要】：阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是一种以进行性认知障碍和记忆能力损害为主的中枢神经系统退行性疾病。其病理特征包括血管和细胞外的β-淀粉样沉积(淀粉斑),神经元内的神经纤维缠结,突触数目的减少,神经元的丧失等等。随着人类平均寿命的延长和人口老龄化的出现,AD将成为21世纪威胁人类的最严重疾病之一。尽管我们对AD的病因了解的仍然不是很清楚,但普遍认为基因在AD的发生和发展中扮演着关键的角色。AD的遗传具有一定的异质性和复杂性。到目前为止,APP, PSEN-1和PSEN-2已被鉴定为早发型家族性AD的三个主要致病基因,而APOEε4则是唯一被公认的迟发型散发性AD(LOAD)的风险因子。但是APOEε4仅仅解释了大约50%的LOAD的风险,它对于AD的发生既非必要的也非充分的。因此,鉴定其他的遗传风险因子对于进一步揭示AD的病因具有重要的意义。根据染色体上的位置信息和AD病理中的生物学功能,我们的病例-对照研究集中调查了四组基因:10号染色体上可能参与Aβ直接降解的IDE基因;12号染色体上可能介导Aβ清除的LRP1和A2M基因;11号染色体上能促进神经元增殖和分化的BDNF基因;以及能维持胆固醇动态平衡的14号染色体上的CYP46A1基因和10号染色体上的LIPA基因。另外,针对BDNF基因,我们还进行了首次Meta分析。考虑到AD多基因遗传的本质,我们还通过多重逻辑回归分析调查了基因与基因之间可能的协同作用。我们的分析结果表明,IDE基因的rs4646953 C等位型与AD之间可能存在风险关联(P=0.005),这种关联依赖于APOEε4的存在(P=0.003);LRP1基因的CTCG单倍型与AD之间存在一定的负关联(P=0.002),而且这种关联是独立于APOEε4状态的(P=0.003)。多重逻辑回归分析显示CYP46A1基因的rs2146238和rs3752958之间存在显著的协同作用(P=0.03)。进一步分析发现,rs2146238的TT基因型和rs3752958的AC基因型的共存对AD具有一定
【学位授予单位】：中国科学院研究生院（上海生命科学研究院）
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2006
【分类号】：R749.16
【图文】：

简化模型,文献,连锁分析,致病基因

图 1-1：复杂疾病病因的简化模型（文献 4）2. 连锁和连锁不平衡遗传疾病研究最常用的两种方法是基于家系的连锁分析（linkage analy和基于群体的连锁不平衡分析（linkage disequilibrium analysis），又叫等位关联分析（allelic association analysis）。连锁分析主要用于简单疾病的基因定位。连锁分析检测家系内某个遗态性标记和疾病表型之间的共分离（co-segregation）情况，从而决定该标致病基因之间是否处于物理连锁，最终找到该致病基因在染色体上的大致位连锁现象是 1911 年摩尔根在果蝇实验中首次发现的（文献 5），而最早的，仍然被广泛证明的，通过连锁作图寻找致病基因的例子是 1989 年对囊肿性化疾病的研究（文献 6，7）。在过去的十年里，大约有 1300 多个引起人类

连锁不平衡,因素

2. 产生和破坏连锁不平衡的因素从上面的介绍我们知道，随着时间的推移，基因组中的连锁不平衡程度能够被重组所消减。但是基因组中最初始的连锁不平衡状态是如何产生的呢？原因有很多，包括随机遗传漂变（random genetic drift），奠基者效应（foundereffect），突变（mutation），选择（selection），基因转换（gene conversion），群体混合（population admixture）和层化（stratification）等。除了在理想的但却不现实的假设下，我们很难建立精确的数学模型来解释这些过程。另外精确地计算出这些过程在实际群体中是如何相互作用的也是非常困难的。尽管如此，对这些过程有个直观地了解能够帮助我们更好的理解连锁不平衡在基因作图中的优势和缺陷。图 1-2 概括地描述了产生和破坏连锁不平衡的一些因素（其中 D表示致病的等位基因，+表示遗传标记）。

群体结构,群体,等位基因,病例对照

第一章引言mDx(0)+(1-m)DY(0)+m(1-m)δAδB(δA= PA(X)-PA(Y), δB= PB(X)-PB(Y))（文献17，18）。假设A,B两位点间重组率为r，X和Y两群体起初都是连锁平衡的，则经过t世代后：DZ(t)= (1-r)tm(1-m) δAδB。图 1-3 更直观地描述了群体结构对 LD 的影响。该图中，等位基因 A 在群体 2 中的频率远远低于群体 1 中的，而混合后的病例中，群体 2 的比例高于群体 1，则混合后等位基因和基因型的频率在病例对照中有显著差异，呈现出假的关联信号。

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