淀粉样Aβ25-35片段寡聚体与POPG双层膜相互作用的分子动力学模拟
发布时间：2020-08-19 20:21
【摘要】：阿兹海默症(A lzheimer's disease, AD),俗称老年痴呆症,2006年全世界已经有2.66千万的患者,2050年每85个人中将有1名患者,严重影响着人们的健康。实验上发现阿兹海默症、路易体痴呆,包涵体肌炎等疾病都与纤维状蛋白沉淀有密切关系,其中与阿兹海默症相关的淀粉纤维状沉淀单体是Aβ多肽片段。因此目前对阿兹海默症的致病机理研究主要集中于Aβ多肽片段的聚集和Aβ多肽片段与细胞内其他物质的相互作用。 Aβ25-35片段在AD病人脑部从全长Ap蛋白水解得到,它具有全长Ap片段的神经毒性。对于Aβ25-35片段的毒性原因已有研究表明与之在膜表面形成的离子通道有关,而且有研究提出通道的可能结构是由Aβ25-35片段在膜里面聚集成的p桶。然而,原子细节的β桶结构和它对脂质双分子层的有序度的破坏作用还有待研究。 本文用分子动力学模拟方法对Aβ25-35片段与带负电的POPG双层膜的相互作用进行了研究,构造了两种不同的桶状寡聚体(barrel-like oligomer):Lys侧链位于β桶外侧(A型p桶)和Lys侧链位于p桶内侧(B型p桶)。每个桶包含8条混合平行与反平行的Aβ25-35单链。模拟中分别对两种p桶状结构进行了全插(full-insertion)和半插(partial-insertion)于POPG膜中的研究。分析结果显示,在Aβ25-35β桶全插在POPG膜中的时候,B型β桶通过形成纳米量级的亲水环形孔使得POPG膜发生水分子渗透,而A型β桶在POPG膜上产生的影响却小得多。对于两种8桶半插于POPG膜中的构型的分析显示,B型p桶倾向于待在POPG膜中,而与此相反的A型p桶却倾向于离开POPG双层膜。这些结果显示B型Aβ25-35β桶状寡聚体,也就是Lys侧链在β桶内侧的寡聚体构型,是一种可能的导致非特异性膜通透性的通道模型。
【学位授予单位】：复旦大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2010
【分类号】：R749.16
【图文】：
1.1.1Ap蛋白介绍与研究阿兹海默症(Alzheimer’ 5disease)，俗称老年痴呆症，是痴呆症中最经常的形式，如图1一1是一副描述痴呆症在世界的分布图，右边的颜色标度表示以国家为单位，每100000个居民中每年失去的健康生命长度(致残或致死)，颜色越深表示受害程度越重。由图可知，澳大利业、欧洲、北美已经成为痴呆症的高发地。据统计，2006年全世界已经有一2.66千万的患者，而且将会在2050年达到每85个人就有一1个阿兹海默症患者的程度’。由此，AD病成为科学研究的热点。nod日t日leSSthan5050一7070一9090一 110 110一130130一150150一170170一190 190210 210一230230一250mofeth日n250目一曰二目....图1一1.痴呆症在世界的分布图。早在1991年就已经有了基于对淀粉质先驱蛋白 APP(AmyloidbetaPreeursorprotein)蛋白基因研究的纤维化假设 (Amyloidhypotheses)，指出 AmyloidBeta(Ap)淀粉样蛋白的沉积是引起这种病的主要原因“。相关研究表明，Ap沉积先于临床AD病的形成
图1一4.常见的各类磷脂分子及其分子式和示意图。在我们的模拟中用到的是带负电的POPG磷脂双层膜，POPG全名:Palmitoyl()leoylphosphatidy1Glyeerol，中文名:l一棕搁酞基一2一油酞基磷脂酸甘油，其中PO是指其两条尾巴，包含棕搁酞基(Palmitoyl)的饱和链和包含油酸基(oleoyl)的不饱和链:而PG则指由磷脂酸甘油(ph。:phatidylglyCerol)组成的磷脂分子头部，如图l一5是POPG的分子式。PG磷脂分子是生物膜的重要组成部分，在细菌的细胞膜中一般占到磷脂比重的20一25%，所以PG双分子层经常用于表示实验中或模拟中带负电的细胞膜成分，目前实验中己经测出了大量PG膜的结构数据，Pascher组还得到了高分辨率的DMPG晶体结构图”。用纯POPG或者含POPG的混合膜做的模拟也不少，KazneSSIS’2组和PiekholZ’3组做过DPPG单层膜的模拟，Elmore组_’4和zha。组’5的PoPG模拟中包含完整的经验力场参数，而我们选取的就是Elmore
链借助氢键排列成自己特有的。螺旋和p折叠片段等的规则结构(regularstructure)。三级结构(tertiarystru非共价键弯曲、折叠成具有特定走向的紧密球状构象。ure)是指寡聚蛋白质中各亚基之间在空间上的相互关系白质结构是指蛋白质的三级结构。
本文编号：2797542
【学位授予单位】：复旦大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2010
【分类号】：R749.16
【图文】：
1.1.1Ap蛋白介绍与研究阿兹海默症(Alzheimer’ 5disease)，俗称老年痴呆症，是痴呆症中最经常的形式，如图1一1是一副描述痴呆症在世界的分布图，右边的颜色标度表示以国家为单位，每100000个居民中每年失去的健康生命长度(致残或致死)，颜色越深表示受害程度越重。由图可知，澳大利业、欧洲、北美已经成为痴呆症的高发地。据统计，2006年全世界已经有一2.66千万的患者，而且将会在2050年达到每85个人就有一1个阿兹海默症患者的程度’。由此，AD病成为科学研究的热点。nod日t日leSSthan5050一7070一9090一 110 110一130130一150150一170170一190 190210 210一230230一250mofeth日n250目一曰二目....图1一1.痴呆症在世界的分布图。早在1991年就已经有了基于对淀粉质先驱蛋白 APP(AmyloidbetaPreeursorprotein)蛋白基因研究的纤维化假设 (Amyloidhypotheses)，指出 AmyloidBeta(Ap)淀粉样蛋白的沉积是引起这种病的主要原因“。相关研究表明，Ap沉积先于临床AD病的形成
图1一4.常见的各类磷脂分子及其分子式和示意图。在我们的模拟中用到的是带负电的POPG磷脂双层膜，POPG全名:Palmitoyl()leoylphosphatidy1Glyeerol，中文名:l一棕搁酞基一2一油酞基磷脂酸甘油，其中PO是指其两条尾巴，包含棕搁酞基(Palmitoyl)的饱和链和包含油酸基(oleoyl)的不饱和链:而PG则指由磷脂酸甘油(ph。:phatidylglyCerol)组成的磷脂分子头部，如图l一5是POPG的分子式。PG磷脂分子是生物膜的重要组成部分，在细菌的细胞膜中一般占到磷脂比重的20一25%，所以PG双分子层经常用于表示实验中或模拟中带负电的细胞膜成分，目前实验中己经测出了大量PG膜的结构数据，Pascher组还得到了高分辨率的DMPG晶体结构图”。用纯POPG或者含POPG的混合膜做的模拟也不少，KazneSSIS’2组和PiekholZ’3组做过DPPG单层膜的模拟，Elmore组_’4和zha。组’5的PoPG模拟中包含完整的经验力场参数，而我们选取的就是Elmore
链借助氢键排列成自己特有的。螺旋和p折叠片段等的规则结构(regularstructure)。三级结构(tertiarystru非共价键弯曲、折叠成具有特定走向的紧密球状构象。ure)是指寡聚蛋白质中各亚基之间在空间上的相互关系白质结构是指蛋白质的三级结构。
【参考文献】
相关期刊论文 前1条
1 蓝建慧,卢贵武,黄乔松,李英峰,朱阁;从头计算分子动力学方法及其应用[J];石油大学学报(自然科学版);2005年04期
本文编号：2797542
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