阿尔茨海默病脑内p75神经营养因子受体（p75NTR）的表达及Aβ结合位点的研究

发布时间：2020-08-25 19:00

【摘要】：背景和目的 阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease, AD）是老年人最常见的一种痴呆类型，是以β淀粉样蛋白(amyloid-beta, Aβ)异常沉积形成老年斑（senile plaques, SP）、过度磷酸化的Tau形成神经纤维缠结、皮层及海马神经元（尤其是基底前脑胆碱能神经元(basalforebrain cholinergic neurons，cBF)）丢失为主要病理改变的中枢神经系统（CentralNervous System，CNS）变性疾病，临床上主要表现为进行性认知功能（以记忆力为主）下降。Aβ是AD的主要致病物质。它的异常折叠和沉积形成老年斑，是AD的重要病理标志之一。p75神经营养因子受体（p75neurotrophin receptor, p75NTR）最早被人们发现是一种神经生长因子（nerve growth factor, NGF）受体，目前研究发现p75NTR是一种泛神经营养因子受体，它不仅可以与脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor,BDNF）、NGF、神经营养因子3(Neurotrophin-3,NT-3)、神经生长因子4/5(Neurotrophin-4/5,NT-4/5)等神经营养因子结合，还可与这些神经营养因子的前体结合，完成神经营养因子信号通路的传导，是神经系统发生发育过程中调控存活与凋亡的重要分子。在生理状态下成年人脑内p75NTR主要表达于基底前脑胆碱能神经元及颅内血管壁的神经纤维上，并且表达水平很低，但在AD等病理条件下也表达于其他受影响的神经元，这与Aβ在脑内沉积的部位一致。研究发现，p75NTR也可与Aβ结合并介导其神经毒性作用，从而引起神经元的轴突变性和死亡[1]。我们的前期研究发现，p75NTR在APPswe/PS1dE9小鼠脑内表达增高，并参与了Aβ产生及沉积的调控[2]。但目前尚不清楚AD患者脑内p75NTR表达水平是否发生改变，p75NTR是否参与老年斑的形成，以及p75NTR与Aβ有无特异结合部位。为此，我们针对以下两个问题进行了探讨：（1）以人脑及小鼠脑组织为研究对象，检测AD患者及AD小鼠脑内p75NTR的表达水平及p75NTR与老年斑的空间位置关系；（2）采用ThT荧光分析及免疫共沉淀探究p75NTR与Aβ的特异性结合位点。 材料和方法 1.采用Western Blot方法分析AD患者及健康对照脑组织、AD小鼠及同窝野生型小鼠脑组织中p75NTR的表达水平，同时采用免疫组织化学方法对两组研究对象脑内p75NTR的分布及其与老年斑的空间位置关系进行分析。 2.采用ThT荧光分析方法研究包含p75NTR胞外段四个半胱氨酸富集区（CysteineRich Domains,CRDs）的CRD1-2、CRD2-3、CRD3-4片段及p75NTR-ECD全长对Aβ聚集的影响，同时采用免疫共沉淀方法研究p75NTR的CRD1、CRD2、CRD3、CRD4片段及p75NTR-ECD全长与Aβ的结合位点。 结果 1.通过对AD患者及健康对照、AD小鼠及同窝野生型小鼠脑组织内p75NTR的表达水平及空间分布进行分析，发现AD脑内p75NTR的表达上调，并且p75NTR阳性的神经纤维位于老年斑的中心部位。 2.通过对Aβ与p75NTR相互结合位点的研究，发现p75NTR胞外段的CRD2、CRD4结构域可与Aβ特异性结合。 结论 1. AD脑内p75NTR的表达增高，p75NTR阳性神经纤维位于老年斑的中心部位，提示p75NTR可能参与了AD脑内老年斑的形成。 2. p75NTR胞外段四个半胱氨酸富集区中的第二个（CRD2）和第四个(CRD4)是Aβ的结合位点，有望成为AD的防治靶点。
【学位授予单位】：第三军医大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2014
【分类号】：R749.16

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本文编号：2804078