毒物代谢酶基因多态性与阿尔茨海默病遗传易感性的相关性研究

发布时间：2020-09-17 12:38

　　 1．目的：阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是一种常见的老年神经系统变性疾病，其病理特征是老年斑和神经原纤维缠结。AD的病因和发病机理至今尚不明确，可能与遗传和环境因素有关。当机体存在与毒物代谢酶体系有关的遗传缺陷时，引起毒素在体内的蓄积并对神经系统造成慢性破坏。外源性化学物质体内生物转化过程的复杂性有赖于多种代谢酶的共同作用及相互间的活性平衡。细胞色素P4501A1(Cytochrome P4501A1，CYP1A1)和N-乙酰基转移酶2(N-acetyltransferase-2，NAT2)分别是参与外源性化学物质体内生物转化的重要的Ⅰ相和Ⅱ相解毒酶，它们在人群中的分布存在种族差异。其活性也有明显的个体差异，表现出多态性，并受遗传控制。因此，其编码基因的多态性可能与AD的遗传易感性有关。NAT2是近年来国际上倍受关注的代谢酶之一，它催化乙酰基团从乙酰辅酶A(乙酰CoA)转移到杂环胺类物质的乙酰化过程，在一些药物代谢以及致癌物质的灭活或活化过程中起着重要的作用。NAT2作为生物转化的第二相酶，其活性直接影响致癌物质在体内的代谢和毒性反应的强弱。NAT2具有多态性，由于不同酶切位点的突变，产生M1，M2，M3等位基因，没有突变的野生型等位基因为WT。多态性的NAT2等位基因构成了多态性的基因型(WT／WT、WT／Mx、Mx1／Mx2)，并根据其乙酰化作用强弱，不同基因型的乙酰化表型也呈多态性(快速型和慢速型)。任何两种突变型等位基因所组成的基因型(Mx1／Mx2)都表现为慢速乙酰化表型；基因型为WT／WT、WT／Mx(X=1，2，3)的个体表现为快速乙酰化表型。NAT2表型和等位基因分布在不同的民族和地域
【学位单位】：第一军医大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2006
【中图分类】：R749.16
【部分图文】：

序列,位点,多态位点,基因型

图1Mspl位点PCR产物凝胶电泳图谱显示各管在340bp均有一清晰的DNA扩增产物条带，说明扩增情况较好。Fig.1EleetroPhoresisofCYPIAIMsplPCRProduets4、2.3CYPIAI基因MsPI多态位点的基因分型:取10p1CPR扩增产物，加入10MUPsI限制性内切酶，37℃水浴物经2%琼脂糖凝胶电泳(己加入EB)，电压sv/mc，xlTEB，电泳1成像系统下鉴定其基因型并摄像。结果判断:CYPIAI基因3’非编码下游第264核普酸位点发生T一C碱基置换的多态改变，当该位点为突因m2时，该段序列产生一个内切酶Mspl的限制性酶切位点。上下异扩增的片段长度为340bp，其中包含该多态位点，当PRc产物被Ms，野生纯合型:没有MPsI的切割位点的等位基因m1的纯合子(m1/A基因型，由于无此酶节位点而不被切开，故电泳结果仍为一条34O;:s，

聚合酶链反应,酶切电泳,位点,图谱

图2Mspl位点聚合酶链反应产物的酶切电泳图谱1号为ml/ml(野生纯合型)34ObPZ一3号孔为mZ/mZ(突变纯合型)200p4~5号孔为ml/mZ(杂合型)340bp、ZOObp、140bp。M为loobPDNA分子量标记F19.2EleetroPhoresisofCYPIAIMsplPCRproduets统计学处理计软件应用SPSS10.0软件包，统计方法采用卡方检验。P值采用Pear算所得。文献‘2}方法对群体数据作Hardy一wenibegr平衡吻合度检验。纯合子和型的期望值分别按PnZ、Znpq算出，其中n为样本量，p、q分别为相因频率。杂合度观察值由样本基因型直接算出，无偏估测值按文献‘3〕a一:一e

细胞色素P450,病例,对照组

图3病例组与对照组中细胞色素P450MsPI各基因型的比较Fig.3TheeomparisonofCYPIAIMsplgenotypesbetweeneontrol3讨论3.1YCPAII生物学作用及其基因多态性CYP450酶是微粒体混合功能氧化酶系中最重要的一族氧化子氧，参与许多亲脂性有机物，如固醇类、脂肪酸和某些环境污染谢。在YCP450酶系中己有8种酶被证实存在表型或基因型的CYPIAI、CYPZD6、CYPZEI多态性的研究最为广泛。CYPIAI时细胞色素450家族的一名成员，广泛分布于肺、皮及脑等肝外组织，是外源性和内源性化合物在体内代谢的重要的I参与多环芳烃类，将其氧化为酚类产物和环氧化物【4]，其催化活性

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