易感基因GRIK4与精神分裂症的关联分析及单倍型推断EM算法的改进

发布时间：2020-10-10 19:22

　　 精神分裂症是最严重的精神疾病之一,以基本个性改变,思维、情感、行为的分裂,精神活动与环境的不协调为主要特征,在全世界各个人群中普遍存在,发病率均在1%左右。精神分裂症是一种具有高度遗传性的复杂疾病,在亲代间的传递不遵循简单的孟德尔遗传模式,其致病原因可能涉及到多个微效基因间的相互作用以及环境因素的影响。研究者提出了多种的假说,但是尚无一种假说能解释其所有的病因学改变,具体分子机制仍然是一个谜。目前,对精神分裂症在遗传学水平上的发病机理的主要研究手段是通过连锁分析或连锁不平衡(关联)分析来定位相关的候选基因。 谷氨酸是哺乳类动物中枢神经系统的主要的兴奋性神经递质。近年来,精神分裂症的谷氨酸假说越来越受到精神医学界的关注,谷氨酸受体系统在精神分裂症病理机制中的潜在作用越来越受到重视。在本论文中,我们叙述了谷氨酸的海人藻酸(KA)受体的GRIK4基因与精神分裂症的连锁不平衡分析。GRIK4基因定位于11q22.3,编码高亲和力KA受体亚基KA1。 我们对GRIK4基因上的5个SNP基因分型并进行连锁不平衡分析,其中的3个SNP被报道在苏格兰人群中与精神分裂症关联。我们使用了总计576份中国汉族人群的样品,包括288例散发病例和288例正常对照,进行了病例-对照关联分析研究。结果表明,无论是通过单个位点分析还是单倍型分析,我们都没有发现GRIK4基因与精神分裂症相关的证据。 在分子遗传学研究中,单倍型信息是研究致病基因、进行连锁分析和关联分析的一个重要数据基础。分子技术方法虽然能够直接测量个体的单倍型信息,但是因其耗费时间且花费太高而不被广泛应用。更多的是利用统计方法从未含连锁相信息的基因型数据中推断单倍型信息。目前已有多种算法,如Clark’s算法,EM算法,Bayesian方法等等。EM算法是公认的最为稳定的算法,但是由于计算机存储能力等的限制,它在解决较多位点及多等位基因位点数据时或费时太长,或不能解决。为了克服上述缺点,本论文结合了Partition Ligation和Combination Subdivision策略,对标准EM算法进行了改进,开发了PL-CSEM程序,并用大量数据测试了程序的性能。结果表明,该程序不仅能够较好处理多等位基因位点数据,而且处理多位点SNP数据的能力也优于Qin等开发的PLEM。
【学位单位】：上海交通大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2008
【中图分类】：R749.3
【部分图文】：

传多态性位点与疾病相关联。病例-对照研究有很好的检测效力，而且有一很大的优点，即可以进行 DNA 池（DNA Pooling）研究，大大提高了效率和节省了研究经费[11]。但是该方法可能存在由于人群层化（Population Stratification）带来的假阳性[10]。由于人群混杂、选择性婚配或其它一些原因引起的人群遗传背景的异质性，能使许多并不相关的遗传标记也表现出与疾病关联，因此，对病例-对照需要严格地进行匹配（比如种族、地理起源、宗教与社会阶层以及年龄等指标），或者采用 Genomic Control 的方法（通过基因组中与所研究疾病肯定不存在关联的遗传标记来检测和校正层化影响）[12-14]。此外，采用基于核心家系的关联分析也可以消除人群层化，比如采用三口之家样本，使用单倍型相对危险度（ Haplotype Relative Risk ， HRR ）， 基 于 单 倍 型 的 单 倍 型 相 对 风 险（Haplotype-based HRR，HHRR）和传递不平衡检测方法（TransmissioDisequilibrium Test，TDT）。

传递给患病子女的两个等位基因的基因型（病例组）和不传递给患病子女的另外两个等位基因虚拟的基因型（对照组），考察特定的等位基因在两个组中出现的几率是否有差异。在 HRR 方法的基础上，Terwilliger 和 Ott 于 1992 年提出了新的计算方法 HHRR[16]。该方法是 HRR 的变种，考察对象是等位基因（而非基因型），同样虚拟了家系中的病例组和对照组并进行比较。这两种方法相比较可以看出，HRR 只关注等位基因是否被传递给患病子女，而不在乎等位基因是在以纯合子还是杂合子的状态存在中；而 HHRR 直接观察父母的每个等位基因独立传递的情况，关心等位基因的存在形式，利用了更多的信息，因此在统计学上具有较高检测效力。1993 年，Spielman 发展了 TDT 的方法，把连锁分析（观察家系内部的传递关系）和关联分析（基于普通人群，不需更多的同胞样品）的优点结合起来[17]（图 1-2）。TDT 的 H0假设是（1-2θ）δ=0，其中 θ 是遗传标记与

图 1-3 精神分裂症、双向情感障碍和抑郁症的交叠（a.症状；b.候选基因）Fig. 1-3 The Overlaps of Schizophrenia, Bipolar Disorder and Major Depression (a. symptoms;b. suspecting genes)1.7 单倍型研究概况单倍型概念的提出，为精细定位致病基因提供了可能（图 1-4）。一个新的可能导致遗传疾病的突变通常出现在人群中已经成熟的古老的单倍型中，在几代之后，重组可能发生在单倍型之内，但是在致病突变临近的 SNPs 可能与其共同遗传下来。如果这个单倍型内的一些 SNPs 可以被检测出在病人组里较为富集，则可以说这个突变与疾病相关。也就是说，关联分析的基础之一是连锁不平衡，因此若是在一较长的染色体区域或者甚至整个基因组范围进行关联分析（全基因组关联，Whole Genome Association）[24,25]，事先需要了解连锁不平衡在人类基因组中的模式，即需要了解有用连锁不平衡在染色体片段上的跨度有多大，需要
【共引文献】

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本文编号：2835482