重性抑郁障碍患者5-羟色胺转运体启动子区基因多态性与氟西汀疗效及副作用的关系研究

发布时间：2020-10-22 21:34

　　 前言 5-羟色胺(5-HT)为中枢神经递质，与精神、情绪活动密切相关。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)是近二十年来开发的抗抑郁药物，具有较好的药效学和药代学特点，疗效好，毒副反应较小，服用方便，已成为当今治疗抑郁障碍的一线用药。有研究表明在脑的某些区域(例如杏仁核和中脑)重性抑郁障碍患者5-羟色胺转运体(5-HTT)的结合力较低。SSRIs通过抑制突触前膜上的5-HTT对5-HT的重摄取，影响突触后膜上的5-HT受体介导信号的量和作用持续时间，以增加突触间隙5-HT的浓度，达到治疗抑郁症的目的。5-HTT是脑内5-HT递质和外周5-HT效应的微调中心，也是SSRIs发挥作用的重要靶标。人类5-HTT基因定位于第17号染色体q11-q12.4区。编码5-HTT有关蛋白质基因的多态性可以改变蛋白质的结构和功能，进而影响到5-HTT的代谢、储存及利用，以调节突触间隙5-HT的水平。该基因启动子区基因连锁多态性位点(5-HTTLPR)，位于5-HTT基因转录启动部位的上游约1kb处，大部分等位基因由14(short，S)个或16(long，L)个22bp片段的重复序列组成，两种等位基因的频率在不同人种中可能不同，也存在罕见的18个或20个bp重复序列组成。有研究表明该基因多态性对5-HTT的转录有调节作用，其L／L型纯合子比S／S型纯合子或L／S型杂合子的原始淋巴细胞细胞株产生更高浓度的5-HTTmRNA。5-HTTLPR是引发SSRIs类抗抑郁药物疗效和副作用出现个体差异的重要因素。本研究的目的是观察中国汉族抑郁症患者采用氟西汀治疗的临床疗效及不良反应与5-HTTLPR多态性的关系。以探讨重性抑郁障碍患者的基因学个体化治疗，提高用药安全性、优化用药的可能性。为指导临床用药提供依据。 方法 选取2004年5月—2007年3月在中国医科大学附属第一医院心理门诊就诊的89例患者为研究对象。入组标准：符合美国精神疾病分类标准第4版(DSM-Ⅳ)重性抑郁障碍诊断标准。排除标准：无严重躯体疾病、无脑器质性疾病、无药物或酒依赖史、无躁狂或轻躁狂发作史。入组后采外周血5ml并给予氟西汀(一种SSRIs)治疗，随访观察六周，采用HAMD及TESS等心理学量表评价临床疗效及不良反应的水平，并做基因多态性检测。 利用聚合酶链反应(PcR)多态性技术检测5-HTTLPR多态性，进行基因型分析。 采用SPSS13.0进行统计分析。采用卡方检验，检验基因型分布吻合度是否符合Hardy-Weinberg定律。采用t检验对三种不同基因型患者氟西汀治疗六周前后HAMD评分水平进行比较。采用方差分析，分析不同基因型HAMD评分水平的差别。采用卡方检验比较患者的基因型和等位基因分布频率，分析不同基因型重性抑郁障碍患者氟西汀疗效及副作用的差别。 结果 重性抑郁障碍患者5-HTTLPR基因型在L／L、S／S和L／S三组分布频率均符合Hardy-Weinberg定律；三种不同基因型重性抑郁障碍患者应用氟西汀治疗六周前后HAMD评分比较，差异均有显著性(P均＜0.005)。氟西汀治疗有疗效组和无疗效组之间5-HTTLPR基因型分布和等位基因频率的比较差异有显著性(P=0.034)，各种基因型患者应用氟西汀治疗六周后HAMD总分显著减低(P＜0.05)L／L基因型组的患者治疗后HAMD减分值比另两种基因型的患者高；有恶心副作用和无恶心副作用组之间基因型分布和等位基因频率的比较差异均有显著性(P均＜0.05)。L／L基因型组与L／S或S／S基因型组在恶心副作用发生率的比较差异有显著性(P＜0.05)，L／L基因型组恶心副作用发生率较另两组高。 结论 5-HTTLPR基因三种不同基因型(L／L、L／S、S／S)重性抑郁障碍患者应用氟西汀治疗六周后均有疗效。 5-HTTLPR基因多态性与重性抑郁障碍患者氟西汀药物治疗的疗效相关，L／L型患者的疗效可能比另两组好，L／L基因型可能是氟西汀治疗的敏感基因。 5-HTTLPR基因多态性与重性抑郁障碍患者使用氟西汀药物治疗后出现的最常见副作用—恶心有关，L／L基因型和L等位基因恶心的发生率较高，提示5-HTTLPR可能是氟西汀副作用产生的遗传影响因子。
【学位单位】：中国医科大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2007
【中图分类】：R749.41
【文章目录】：
一、摘要
    中文论著摘要
    英文论著摘要
二、英文缩略语
三、论文
    前言
    材料与方法
    结果
    讨论
    结论
四、本研究创新性的自我评价
五、参考文献
六、附录
    综述
    致谢
    个人简历

【参考文献】

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3 刘万清,顾牛范,冯国鄞,张建刚,李胜,柏邵春,沈韬,贺林;5-羟色胺转运体基因VNTR位点与双相情感性障碍的关联分析[J];中华医学遗传学杂志;1998年06期

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本文编号：2852124