硫胺素缺乏对β-淀粉样多肽前体蛋白加工和Aβ生成的作用及机制研究
【学位单位】:复旦大学
【学位级别】:博士
【学位年份】:2008
【中图分类】:R749.16
【部分图文】:
图2.p一淀粉样多肤前体蛋白(Amyloidpreeursorprotein,App)加上(APPproeessing)过程示意图。A即是一次跨膜的膜蛋白,N端的胞外部分可以被a一分泌酶或p一分泌酶切断,产生了游离的多肤片段A即sa或者APPsp,剩余的c端片断仍然留在膜上,因其所含的氨基酸个数而被称为C83片段或者C99片段,也称a一cTF或p一cTF。通过膜上的竹分泌酶的进步剪切,C83片段被切成P3和APPintraeellula:domain(Aleo);e99片段则被切成p一amyloidpeptide(Ap)和AICD(该图片改画白FrankM.LaFerla,2005)。其正常的生理功能[l1一13]。在AD病人的脑组织中,构象发生了改变的Ap聚集并沉积在胞外,与变性的神经突起一起构成了SPS,在SPs的周围常常有激活的胶质细胞【14,15]。Ap假说是目前最广为接受的关于AD的假说,Ap假说认为Ap的积累是导致AD的初始的和最重要的原因【16]。目一前己知常染色体上的三个基因的突变会导致家族型的阿尔茨海默病(familia:Alzheime:disease,FAD),分别是21号染色体上的App基因[17]、14号染色体上的早老素l(presenilinl,Psl)基因[18、19]和l号染色体上的早老素2(presenilinZ,psZ)基因【20」。Psl或PsZ基因表达的蛋白与其它3种蛋白组成了Y一分泌酶复合体,负责产生Ap的
图3.硫胺素(Thiaminedefieieney,TD)缺乏对砂pswsH一sv5y细胞增殖、死亡的影响。A.四种培养条件下细胞的增殖、死亡情况。10倍物镜下拍摄明场照片。B,MTT法检测细胞活力的结果,以对照组(Ctrl)为100%。C.AnnexinV+PI双染色的流式细胞仪分析结果。较大字体的数值代表AnnexinV阳性细胞的百分比,小字体的数值为Pl阳性细胞的百分数。ctrl:完全培养液对照组;Ctri+Py:完全培养液加pyrithiamine组;TDM:硫胺素缺乏培养液组;TDM+即硫胺素缺乏培养液加pyrithiamine组。0day指接种细胞24小时后,更换培养液后这一时间点。(*P<0.05and**P<0.01)综合上面三个实验的结果,我们得出以下结论:严重的TD会导致APPswSH一SYSY细胞死亡,在本实验中,我们未观察到TD对细胞增殖产生明显影响。此外,单纯添加30onmol几的硫胺素拮抗剂pyrithiamine对细胞没有产生明显致死作用。因此,在接下来的体外细胞实验中,我们选择了添加pyrithiaminc的TD处理,并将添加300nmol/Lpyrithiamine的处理最长时间点设定在5天;对照组只采用普通的DMEM培养液处理。在这样的条件下,细胞仅有轻微的死亡发生,可以最大限度避免因细胞死亡过程中固有的变化被误认为是由TD处理导致的特
TD导致Ap的积累
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