早发精神分裂症神经网络连接障碍的磁共振研究以及重性精神疾病DNA拷贝数变异分析

发布时间：2020-11-19 22:21

　　 第一部分早发精神分裂症神经网络连接障碍的磁共振研究 目的:采用血氧依赖水平的功能磁共振(BOLD—fMRI)磁共振技术,探讨早发精神分裂症静息状态下脑默认网络功能连接情况;采用弥散张量成像(DTI)磁共振技术,探讨早发精神分裂症脑白质完整性情况。 方法:采用第四版美国精神障碍诊断与统计手册(DSM-Ⅳ)诊断标准和CCMD-3诊断标准的早发性精神分裂症患者和年龄、性别、教育程度匹配的对照组进行静息状态下fMRI检查和DTI检查。共41例患者和42例正常人完成了MRI扫描,排除头动导致的数据质量问题,进入统计分析的fMRI部分早发精神分裂症病人26例(13女13男),健康对照28例(15女13男);DTI部分早发精神分裂症病人33例(16女17男),健康对照组33例(16女17男)分别对fMRI和DTI数据进行分析。采用功能连接分析方法,提取静息状态下默认网络,在病例组和对照组中分别计算默认网络各脑区两两间的功能连接,比较各连接在两组之间的差异。以默认网络为感兴趣区,比较两组间全脑与默认网络间的功能连接的差异。从DTI数据中提取全脑所有体素(voxel)的FA(fractional anisotropy)值,采用基于体素的分析方法(Voxel-based analysis,VBA)对早发精神分裂症组和对照组进行分析。 结果:1.fMRI研究通过种子点网络分析提取了静息状态下默认网络,默认网络共包含13个脑区:楔前叶/后扣带回、双侧额上回、尾状核、腹侧中内侧前额叶、腹侧中内侧前额叶、双侧外侧项叶、双侧颞下回、左侧海马旁回、小脑扁桃体和右侧下半月小叶。早发精神分裂症组在默认网络存在5条异常连接。其中3条连接表现为连接增强:腹侧中内侧前额叶-右侧颞下回(p=0.0078)、腹侧中内侧前额叶-左侧外侧顶叶(p=0.0091)、腹侧中内侧前额叶-背侧中内侧前额叶(p=0.0163)。2条连接表现为连接减弱:右侧外侧顶叶-小脑扁桃体(p=0.0223)、左侧额上回-右侧下半月小叶(p=0.0294)。默认网络与其他脑区的功能连接分析发现,早发精神分裂症组默认网络与双侧额下回框部功能连接增强。2.DTI早发精神分裂症患者的右侧尾状核、右侧前扣带回、右侧额中回、左侧额上回、左侧顶下小叶、左侧下丘脑/海马区的白质FA值较正常对照组低;未见患者组白质FA值显著高于对照组的区域。 结论:1.本研究首次报道早发精神分裂症组病人存在默认网络功能的异常。在网络内部,默认网络的连接异常主要为连接增强(与小脑部分的默认网络连接异常表现为连接减弱),网络连接的异常的部位主要涉及中内侧前额叶;网络作为整体与其他脑区直接也存在连接异常,主要表现在与双侧额下回框部的功能连接增强。早发精神分裂症的默认网络连接障碍可能是导致精神分裂症内向性思维、妄想等思维障碍的病理基础之一。 2.早发精神分裂症存在广泛的脑白质完整性异常,异常脑区主要涉及前额叶和皮层下脑区神经网络相关脑区,以及顶下小叶。说明早发精神分裂症病人存在广泛的解剖连接障碍。 第二部分重性精神疾病基因组DNA拷贝数变异分析 目的:了解重性精神疾病基因组DNA拷贝数变异情况,探讨拷贝数变异位点与重性精神疾病的关系 方法:研究样本为美国Stanley医学中心所提供的重性精神疾病和对照组的脑组织标本,样本包括50个精神分裂症病人,49个双相情感障碍病人,15个重性抑郁和49个对照,常规方法提取DNA。采用Affymetrix 5.0 SNP基因芯片对所有样本进行全基因组DNA拷贝数变异检测。采用Partek软件包对杂交信号进行处理。首先利用对照组样本生成拷贝数变异的参考基线,将所有样本的基因芯片杂交信号根据拷贝数变异参考基线进行标准化,然后采用隐性马尔可夫模型(HMM)检测基因组中的拷贝数变异位点,并规定每个拷贝数变异位点必须包括3个以上连续探针。同时对LOH和等位基因信号比率进行检测,作为拷贝数变异位点的补充信息。 结果:在163个样本中共检测到2524个CNVs(1246位点),其中常染色体2502个(1226位点),X染色体22个(20位点),人均CNVs15.5个。2524个CNVs中,1148个为杂合拷贝缺失,562个为纯合拷贝缺失,814个为拷贝增加。CNVs长度介于89bp-29Mb之间,长度中位数为31K,在9号染色体处发现3个超长CNVs,长度接近30MBps,其中2个位于精神分裂症病人,一个位于双相情感障碍病人。所有CNVs中906个为孤本(singleton)CNVs,1618个为非孤本(non-singleton)CNVs。与已知CNVs数据库比较,156个CNVs为新CNVs。对频率＞5%的43个常见CNVs与疾病进行关联分析,发现CNV-304与精神分裂症存在临界相关(simulation P=0.002,Bonferroni P=0.086)。2524个CNV中有1087个位点对已知基因产生了影响,其中35个基因为病例组所特有,这些病例组特有的基因主要与细胞生长和分化、免疫反应、癌症和生殖疾病相关。 结论:在精神分裂症病人和双相情感障碍病人的9号染色体区域检测到3个超长CNVs;通过关联分析,我们发现CNV-304与精神分裂症存在临界关联;通过对受CNVs影响基因进行分析,发现35个基因仅在病例组中存在,这些基因可能为重性精神疾病的重要候选基因。此小样本分析中的结果暂不能结论CNV与重性精神疾病的明确相关,得到的候选区域和基因有待大样本研究证实。
【学位单位】：中南大学
【学位级别】：博士
【学位年份】：2008
【中图分类】：R749.3
【部分图文】：

博卜学位论文第一部分第一章络包括左侧海‘今旁回和尾状核，而从早发精神分裂症组合对照组中提取的默认网络均不包含该2个区域(图1一2)，该差异可能是样本量的差异所致。S尸、!T图1一1默认网络脑区的轴状位视图。图中颜色的深浅代表平均T值的大小。间z轴坐标。L:左侧，R:右侧，CT:小脑扁桃体，ISLL:下半月小叶，Z表示MNI坐标空ITG:颖下回，CN:尾状核，叶

图1一2默认网络脑区的统计参数图.A:对照组默认网络B:早发精神分裂症组默认网络C:合并对照组和早发精神分裂症组默认网络红色椭圆处表明C与A、B的不同之处，此两处在EOS组和对照组并没有，而单在合并组中出现，可能是与合并组样本量较大有关。表1一2默认网络中的脑区Index脑区MNI坐标(XYZ)平均T值:231024137.矛r、，︸，J，j左侧外侧顶叶右侧外侧顶叶尾状核小脑扁桃体右侧下半月小叶左侧额上回BA区39/4039/4048一6951一66一312一96一57一4821一87一308.678.17一21275110.28/9/9O八︶O八︸

份0.娜勺舀令.协.!图1一2默认网络脑区的统计参数图.A:对照组默认网络B:早发精神分裂症组默认网络C:合并对照组和早发精神分裂症组默认网络红色椭圆处表明C与A、B的不同之处，此两处在EOS组和对照组并没有，而单在合并组中出现，可能是与合并组样本量较大有关。表1一2默认网络中的脑区Index脑区MNI坐标 (XYZ)平均T值:2310 24137.矛r、，︸，J，j左侧外侧顶叶右侧外侧顶叶尾状核小脑扁桃体右侧下半月小叶左侧额上回右侧额上回背侧中内侧前额叶腹侧中内侧前额叶左侧海马旁回后扣带回/楔前叶左侧颖下回右侧颖下回BA区39/4039/4048一6951一66一 312一96一57一4821一87一30 8.67 8.17一 212751 21365110.28 11.64/9/9O八︶O八︸ 10/8/9063610/8/9一 348一3一27一27一1812.8619.57l0ll 6.5431/23/7一3一 5139 23.58l2l321/20一63一12一2410.10 21/2060一6一3010.29MNI指由 MontrealNeurologicalInstitute人脑三维坐标定位系统，x指左右方向，其值由负到正指从大脑最左侧到最右侧，y指前后方向，其值由负到正指从大脑最前端到最后端
【引证文献】

相关博士学位论文 前1条

1 朱雪玲;首发未服药青年重性抑郁症脑网络连接的磁共振成像研究[D];中南大学;2011年

本文编号：2890520