作用于AD的多靶点药物的设计、合成及活性研究
发布时间：2021-02-04 23:16
阿尔茨海默病又称老年痴呆,是一种神经退行性疾病。它具有病程长,病因多,病理复杂等特点。其中,由Aβ聚集形成的老年斑及tau蛋白过度磷酸化引起的神经元纤维缠结均处于阿尔茨海默病产生的早期阶段。γ-分泌酶是Aβ产生的决定性酶,对γ-分泌酶进行有效抑制能减少Aβ的产生;而过量的糖原合成酶激酶-3 （GSK-3）能引起tau蛋白的过度磷酸化,对其进行抑制能阻止神经元纤维缠结。γ-分泌酶和GSK-3都是目前研究的热点课题。目的:设计合成对γ-分泌酶和GSK-3均有抑制作用的化合物,从而提高化合物的生物利用度,增强药理活性,降低毒副作用。方法及结论:1 GSK-3抑制剂药效团模型的建立及多靶点化合物的设计本实验挑选了两类结构各异,活性较好的化合物作为分子训练集,在CATALYST系统中建立了GSK-3药效团模型。在本实验室已建立的γ-分泌酶药效团模型及GSK-3药效团模型的指导下,结合本实验室已设计合成的γ-分泌酶抑制剂设计出九种新的化合物,这些化合物与两种药效团模型均能较好地匹配,经预测具有较高的药理活性。2目标化合物的合成及分析利用双向合成法进行合成实验。使用自制的丁二酰氯为酰化剂,起始原料取...
【文章来源】：华中科技大学湖北省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：96 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
APP的代谢过程及Aβ的产生
生物化学方面的研究表明,γ-分泌酶复合体由早老蛋白(presenilin ,PS) 、单过性跨膜蛋白(nicastrin ,NCT) 、整膜蛋白APH-1 和PEN-2 ( presenilin enhancer-2 )等四部分组成(图1-3)[4]。图1-3 γ-分泌酶的结构研究表明[5]，由PS、NCT、APH-1和PEN-2 重组的复合物具有γ-分泌酶的活性,单独改变每一组成部分的表达水平都会影响到各部分的稳定性、蛋白质的成熟、糖基化或者是其它部分的细胞的表面运输,导致γ-分泌酶的活性降低。目前已经报道了多种γ-分泌酶抑制剂,从化学结构来看包括肽醛类、双氟酮类、羟乙基二肽电子等排体类、酰胺类、磺胺类、苯并二氮卓类、含有4-氯-异香豆素母核结构的非肽类化合物以及α-螺旋结构的小肽类等[6]。这些抑制剂或是基于γ-分泌酶结构类似的天冬氨酸蛋白酶,或是基于其酶解途径、中间过渡态或者是基于反应的底物而设计的肽类、拟肽类衍生物,结构比较复杂,合成难度较大；另外，这些抑制剂对具有正常生物功能的Aβ40与具有较大细胞毒性的Aβ42有相同程度的抑制作用甚或对Aβ40具有较大的抑制作用。此外，对γ-分泌酶中的PS部分进行直接抑制可能对具有正常生物功能的Notch信号传导途径造成影响[7]。因此，设计合成能选择性抑制Aβ42又同时不影响Notch信号传导途径的化合物具有较好的研究前景。三、tau 蛋白与 GSK-3 抑制剂神经元纤维缠结（Neurofibrillary tangles，NFT）是AD的另一个病理特征。其中，
动计算产生十个药效团模型。我们根据eight) 、相对标准偏差(RMS) 、消耗值一功能所解释的作用的倍数。当于使权重值接近于 2。RMS 代表估计活估计值越接近于真实值。确定性消耗值代,空白消耗值是假设训练集中的数值间没值。当总消耗值与空白消耗值间的差异大反映了训练集中的化合物与模型匹配的能说明模型具有较好的可靠性。 1 为最佳药效团(如图 2-1)(weight=1.32含三个药效团元素:一个氢键受体(HA)(RA)。这三个元素间具有一定的相对距化合物能够较好地匹配(如图 2-2)。
【参考文献】：
期刊论文
[1]MAPK信号通路与阿尔茨海默病中tau蛋白磷酸化的关系[J]. 宋锦秋,陈晓春. 国际神经病学神经外科学杂志. 2006(04)
[2]PKA、GSK-3β和cdk5对微管相关蛋白tau的位点特异性磷酸化[J]. 丁绍红,施建华,尹晓敏,龚成新,刘飞. 南通大学学报(医学版). 2006(04)
[3]γ-分泌酶抑制剂研究进展[J]. 鄢浩,姜凤超. 化学进展. 2006(Z1)
[4]γ-分泌酶抑制剂的药效团模型构建[J]. 鄢浩,姜凤超. 物理化学学报. 2006(03)
[5]阿尔茨海默病与糖原合酶激酶3[J]. 索爱琴,张杰文,卢芬. 中国临床康复. 2005(17)
[6]Tau蛋白的磷酸化与Alzheimer病的神经元凋亡[J]. 褚燕琦,李林. 中国老年学杂志. 2005(03)
[7]化合物类药性的虚拟判断方法研究[J]. 章承继,李炜,仇缀百. 中国药学杂志. 2004(09)
[8]β分泌酶的研究进展[J]. 马则强,李静雅,李佳. 生命的化学. 2004(02)
[9]阿尔茨海默病的药物治疗进展[J]. 史林荣. 南通医学院学报. 2003(02)
[10]阿尔茨海默病病因学研究进展及治疗展望[J]. 陈彪,马秋兰. 中华神经科杂志. 2003(02)
本文编号：3019094
【文章来源】：华中科技大学湖北省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：96 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
APP的代谢过程及Aβ的产生
生物化学方面的研究表明,γ-分泌酶复合体由早老蛋白(presenilin ,PS) 、单过性跨膜蛋白(nicastrin ,NCT) 、整膜蛋白APH-1 和PEN-2 ( presenilin enhancer-2 )等四部分组成(图1-3)[4]。图1-3 γ-分泌酶的结构研究表明[5]，由PS、NCT、APH-1和PEN-2 重组的复合物具有γ-分泌酶的活性,单独改变每一组成部分的表达水平都会影响到各部分的稳定性、蛋白质的成熟、糖基化或者是其它部分的细胞的表面运输,导致γ-分泌酶的活性降低。目前已经报道了多种γ-分泌酶抑制剂,从化学结构来看包括肽醛类、双氟酮类、羟乙基二肽电子等排体类、酰胺类、磺胺类、苯并二氮卓类、含有4-氯-异香豆素母核结构的非肽类化合物以及α-螺旋结构的小肽类等[6]。这些抑制剂或是基于γ-分泌酶结构类似的天冬氨酸蛋白酶,或是基于其酶解途径、中间过渡态或者是基于反应的底物而设计的肽类、拟肽类衍生物,结构比较复杂,合成难度较大；另外，这些抑制剂对具有正常生物功能的Aβ40与具有较大细胞毒性的Aβ42有相同程度的抑制作用甚或对Aβ40具有较大的抑制作用。此外，对γ-分泌酶中的PS部分进行直接抑制可能对具有正常生物功能的Notch信号传导途径造成影响[7]。因此，设计合成能选择性抑制Aβ42又同时不影响Notch信号传导途径的化合物具有较好的研究前景。三、tau 蛋白与 GSK-3 抑制剂神经元纤维缠结（Neurofibrillary tangles，NFT）是AD的另一个病理特征。其中，
动计算产生十个药效团模型。我们根据eight) 、相对标准偏差(RMS) 、消耗值一功能所解释的作用的倍数。当于使权重值接近于 2。RMS 代表估计活估计值越接近于真实值。确定性消耗值代,空白消耗值是假设训练集中的数值间没值。当总消耗值与空白消耗值间的差异大反映了训练集中的化合物与模型匹配的能说明模型具有较好的可靠性。 1 为最佳药效团(如图 2-1)(weight=1.32含三个药效团元素:一个氢键受体(HA)(RA)。这三个元素间具有一定的相对距化合物能够较好地匹配(如图 2-2)。
【参考文献】：
期刊论文
[1]MAPK信号通路与阿尔茨海默病中tau蛋白磷酸化的关系[J]. 宋锦秋,陈晓春. 国际神经病学神经外科学杂志. 2006(04)
[2]PKA、GSK-3β和cdk5对微管相关蛋白tau的位点特异性磷酸化[J]. 丁绍红,施建华,尹晓敏,龚成新,刘飞. 南通大学学报(医学版). 2006(04)
[3]γ-分泌酶抑制剂研究进展[J]. 鄢浩,姜凤超. 化学进展. 2006(Z1)
[4]γ-分泌酶抑制剂的药效团模型构建[J]. 鄢浩,姜凤超. 物理化学学报. 2006(03)
[5]阿尔茨海默病与糖原合酶激酶3[J]. 索爱琴,张杰文,卢芬. 中国临床康复. 2005(17)
[6]Tau蛋白的磷酸化与Alzheimer病的神经元凋亡[J]. 褚燕琦,李林. 中国老年学杂志. 2005(03)
[7]化合物类药性的虚拟判断方法研究[J]. 章承继,李炜,仇缀百. 中国药学杂志. 2004(09)
[8]β分泌酶的研究进展[J]. 马则强,李静雅,李佳. 生命的化学. 2004(02)
[9]阿尔茨海默病的药物治疗进展[J]. 史林荣. 南通医学院学报. 2003(02)
[10]阿尔茨海默病病因学研究进展及治疗展望[J]. 陈彪,马秋兰. 中华神经科杂志. 2003(02)
本文编号：3019094
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